慢性疼痛影响了许多HIV感染者的生活质量与治疗效果，然而它仍然是该疾病最具挑战性且最被忽视的方面之一。
发表在《神经科学杂志》上的一项研究调查了HIV如何在分子层面引发慢性疼痛。研究团队利用小鼠模型，重点研究了病毒包膜蛋白糖蛋白120(glycoprotein 120, gp120)，揭示了它如何干扰脊髓中的神经信号通路，从而增强疼痛敏感性。
在这次采访中，该研究作者之一Hui-Lin Pan博士讨论了HIV相关慢性疼痛的重要性、gp120在神经系统功能障碍中的作用，以及将这些发现转化为患者有效疗法的挑战与机遇。
KP：HIV相关慢性疼痛有多严重？它如何影响患者的长期预后和生活质量？
HLP：HIV相关慢性疼痛非常普遍，即使在有效的抗逆转录病毒治疗(ART)下也常常持续存在，使其成为HIV感染者中最常见但又被忽视的共病之一。它的影响远不止于身体症状，对长期临床结果、心理健康和整体生活质量产生不利影响。这些影响包括身体活动减少、睡眠障碍、心理困扰、绝望感和残疾增加。慢性疼痛现已被认为是HIV长期疾病负担的核心组成部分，而不仅仅是晚期疾病的并发症。然而，目前对HIV相关慢性疼痛的治疗方法在疗效上仍然有限。
KP：在这项研究中，是什么促使你们关注病毒蛋白gp120？
HLP：我们在这项研究中关注HIV包膜蛋白gp120，是因为临床、病理和实验证据表明它是将HIV感染与神经系统损伤和慢性疼痛（特别是神经病理性疼痛）联系起来的关键介质。gp120是一个强有力的候选者，因为它从感染细胞中大量脱落，并且能够与神经元和胶质细胞上表达的宿主受体相互作用，导致神经毒性。此外，将gp120应用于周围神经或脊髓会在临床前模型中诱导类似疼痛的行为，进一步支持其在HIV相关疼痛机制中的关键作用。
KP：您认为这一机制在多大程度上是HIV特有的，与其他形式的慢性神经病理性疼痛相比如何？
HLP：在多种慢性神经病理性疼痛模型中，α2δ-1相关NMDA受体已作为一个共享的机制靶点浮现，它放大了从周围感觉神经元到中枢脊髓神经元的疼痛传递。在某些情况下，如化疗诱导的神经病理性疼痛和带状疱疹后神经痛(带状疱疹)，α2δ-1相关NMDA受体的过度活跃主要局限于周围感觉神经元。相比之下，我们在HIV/gp120诱导疼痛模型中的发现揭示了一种更广泛的失调模式，α2δ-1相关NMDA受体在周围感觉神经元和中枢脊髓神经元中都表现出过度活跃。这种双位点增强表明，HIV相关神经病理性疼痛背后存在更广泛和整合的神经可塑性改变。
KP：ART如何影响gp120介导的信号传导和患者疼痛的持续性？
HLP：ART已将HIV转变为一种可管理的慢性疾病；然而，它并不能完全中断导致慢性疼痛的gp120介导的信号传导。这一局限性有助于解释为什么即使在ART时代，HIV相关神经病理性疼痛仍然普遍存在。ART将HIV复制减少到非常低或不可检测的水平，并减少新病毒颗粒和病毒蛋白（包括gp120）的产生。然而，它并不能根除潜伏的病毒库，如巨噬细胞和小胶质细胞，这些细胞可以持续产生低水平的病毒蛋白并以慢性、间歇性的方式释放gp120。因此，即使在病毒被抑制的个体中，gp120介导的信号传导可能仍会持续。此外，ART无法逆转已建立的神经损伤，使得先前启动的神经毒性过程维持慢性疼痛状态。
KP：将这些发现从小鼠模型转化到患者面临的主要挑战是什么？
HLP：临床前模型对于阐明特定的机制通路非常有价值，但它们并不能完全捕捉HIV相关疼痛的临床复杂性。许多临床前模型涉及对病毒蛋白（如gp120）的急性暴露，而人类疾病是一种慢性、多因素的状况，需要数年甚至数十年发展。在HIV感染者中，慢性疼痛是在终身使用ART、暴露于多种病毒蛋白（如gp120和Tat）、共存共病（如糖尿病和物质使用）以及显著的心理社会压力的背景下产生的。此外，人类慢性疼痛是一种由生物、心理和社会因素之间的动态相互作用驱动的现象，无法在临床前模型中完全复制。此外，小鼠的疼痛评估依赖于反射性行为反应，而人类疼痛本质上是主观的，并受到认知和情感因素的影响。因此，针对单一机制（如NMDA受体过度活跃）可能不足以解决患者疼痛的复杂性。
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