关键要点
- 由于肿瘤细胞DNA发生变化，超过半数的黑色素瘤患者在初始免疫治疗成功后会复发。
- 肿瘤中的基因改变使自我毁灭机制失效，导致治疗产生耐药性。
- 靶向肿瘤DNA变化可能预防耐药性，改善免疫治疗的长期效果。
- 了解肿瘤进化和耐药机制可能有助于制定预防复发的联合治疗策略。
加州大学洛杉矶分校(UCLA)的研究揭示了黑色素瘤在免疫治疗后复发的原因：肿瘤删除了触发细胞死亡的基因，同时复制了生存基因。这一理解可能有助于开发新的联合治疗方法来预防耐药性。
超过半数最初对免疫治疗有反应的黑色素瘤患者最终会经历疾病复发，这一令人困惑的模式一直缺乏明确答案。新研究指出一个共同的元凶：广泛的DNA变化帮助肿瘤细胞规避免疫系统发出的自我毁灭信号。
这项研究由加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院(David Geffen School of Medicine at UCLA)的吴明明(Mingming Wu)和罗杰·S·罗(Roger S. Lo)医学博士、哲学博士领导，发表在《免疫学》(Immunity)杂志上。该研究有助于解释为什么免疫治疗药物可以将癌症抑制数月甚至数年，但在长期反应后，仍无法阻止20%至60%患者的疾病进展。
"最初对免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)有反应的患者经常复发，"研究作者写道。"在原发性耐药中，患者从治疗开始就对ICIs没有反应。适应性耐药可能表现为短暂的客观反应或疾病稳定，为获得性耐药提供桥梁。"
这类被称为检查点抑制剂(checkpoint inhibitors)的药物解除了T细胞的制动。它们通过实现持久缓解，彻底改变了黑色素瘤的治疗，成为一线治疗方案。美国食品药品监督管理局(FDA)批准的疗法包括可瑞达(Keytruda, pembrolizumab)、欧狄沃(Opdivo, nivolumab)、逸沃(Yervoy, ipilimumab)、欧狄达(Opdualag, nivolumab and relatlimab)和泰圣奇(Tecentriq, atezolizumab)。
虽然这些药物最初效果显著，但基因变化降低了肿瘤被杀死的敏感性，为数月或数年后的复发埋下伏笔。了解为何某些患者会复发可能为克服这种变化提供途径。
研究人员发现，黑色素瘤肿瘤会产生大规模的DNA变化，系统性地使自我毁灭的细胞机制失效。这些基因改变就像一种防御系统，既删除了多个在免疫细胞靶向时通常会导致癌细胞死亡的基因，又复制了阻止细胞死亡的基因。
研究团队比较了黑色素瘤患者的肿瘤样本，这些样本分别取自治疗前和免疫治疗药物产生六个月或更长时间的积极反应后癌症复发时。复发的触发因素是肿瘤一次性积累了多项DNA变化。一些肿瘤显示多达10个通常触发细胞死亡的基因被删除，而其他肿瘤则复制了阻止这一过程的基因。
为确认这些DNA变化直接导致治疗耐药性，研究人员将人类黑色素瘤细胞暴露于经过工程改造以杀死癌症的免疫细胞中。存活的黑色素瘤细胞显示出与患者肿瘤中发现的相同类型的基因改变。当科学家在这些耐药细胞中人工恢复被删除的基因时，癌细胞再次变得容易受到免疫攻击。
研究团队还使用与患者接受的相似的免疫治疗药物治疗患有黑色素瘤的小鼠。最初缩小但后来重新生长的肿瘤显示出相同的基因模式。高级测序显示，一些导致耐药的DNA变异在治疗开始前就存在于少量癌细胞群体中，而另一些则在治疗过程中出现。随着治疗的继续，这两种类型都扩大了。
研究表明，在免疫治疗期间靶向癌细胞避免自我毁灭的能力可能在耐药性发展之前阻止它。了解肿瘤如何进化出晚期耐药性可能帮助医生开发预防复发的联合策略。
皮肤癌在一生中影响约五分之一的美国人，使其成为美国最常见的癌症。根据皮肤癌基金会(Skin Cancer Foundation)的数据，五次或更多的晒伤会使黑色素瘤的风险翻倍。当早期发现时，黑色素瘤的生存率为99%，但当疾病转移至远端器官时，这一比例下降到35%。
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