科学家可能找到了重启人类神经系统内置修复程序的方法。图片来源：Shutterstock
剑桥研究人员利用实验室培养的人脑和脊髓组织，发现了一种阻碍神经修复的隐藏机制。通过逆转这种生物"刹车"机制，他们恢复了受损神经纤维的再生能力。
剑桥大学的科学家在实验室中创建了微型人脑和脊髓电路，模拟负责运动的神经通路。利用这一先进模型，他们发现这些连接的损伤——长期以来被认为不可逆——实际上可能是可逆的。
当人体从胚胎发育为胎儿并最终成长为婴儿时，称为神经元的神经细胞会形成网络，使信号在大脑和脊髓之间传递。这些细胞的一个关键部分是轴突，这是一种长神经纤维，负责向其他神经元传递信息并帮助触发肌肉运动。
然而，在发育过程中的某个阶段，中枢神经系统中的神经元会失去大部分生长新轴突的能力。因此，大脑或脊髓的损伤往往变成永久性的，导致严重的残疾，如瘫痪或手部功能丧失。这种有限的再生能力是创伤性脊髓损伤和包括运动神经元疾病和多发性硬化症在内的神经疾病中的主要挑战。
实验室创建的连接人脑和脊髓系统的微型版本。图片来源：Lakatos博士
构建微型人脑-脊髓系统
2021年，剑桥大学的Lakatos博士及其同事利用源自人类患者的干细胞开发了微小的类脑结构，称为类器官。这些干细胞可以发育成多种不同类型的细胞，被引导形成豌豆大小的三维模型，类似于人脑皮层的部分。
研究人员利用这些早期类器官识别出与运动神经元疾病相关的分子异常，并探索可能的预防策略。
现在，在《细胞报告》上发表的一项研究中，该团队通过创建互联人脑和脊髓的微型版本，扩展了这项工作。
由于大脑和脊髓是通过轴突在体内连接的独立结构，研究人员独立培养了脑和脊髓类器官。然后，他们观察到神经纤维从脑组织延伸跨越间隙并与脊髓组织连接。由此产生的神经回路功能足够强大，可以触发微小肌细胞簇的收缩。
实验室创建的连接人脑和脊髓系统微型版本示意图。图片来源：Lakatos博士
人类神经元何时失去再生能力
研究团队在实验室中维持这些微型神经系统超过一年。他们的实验表明，神经元在发育大约第150天前保持再生受损轴突的能力，这对应于妊娠中期。此后，再生能力急剧下降。
剑桥大学临床神经科学系的研究第一作者George Gibbons表示："从不太成熟的类器官中取出的神经元在受伤后能够再生长纤维，但从更成熟的类器官中取出的神经元再生能力则显著下降。换句话说，随着中枢神经系统中神经元的成熟，再生能力差是内置于人类神经元中的。"
为了了解原因，研究人员分析了形成大脑和脊髓之间连接的神经元中的基因活性。他们发现了一个基因网络，其作用类似于生物开关，随着神经元成熟并建立连接（突触），逐渐限制轴突生长。
值得注意的是，当科学家阻断该基因网络内的关键调节因子时，神经元重新获得了生长轴突的能力。
现有药物促进神经再生
随后，研究人员搜索药物化合物数据库，寻找能够影响这一新发现的基因网络的物质。
一个有希望的候选药物是lynestrenol（炔诺酮），这是一种激素药物，已获批用于治疗某些月经紊乱和作为避孕药使用。
当研究团队将lynestrenol应用于受损神经元时，轴突再生显著增加。
尽管疤痕组织和炎症也已知会干扰损伤后的神经修复，但研究人员强调，理解神经元特异性障碍同样重要。先前的证据表明，较年轻的神经元通常能够通过损伤部位通常存在的恶劣环境延伸轴突。
项目负责人、临床神经科学系高级作者Lakatos博士表示："当大脑和脊髓受损时，从大脑向脊髓传递运动信号的神经纤维很少能再生。这就是为什么瘫痪通常是永久性的。但我们并不确切知道轴突再生能力何时受到限制。我们的模型很好地表明，这种阻塞发生在发育过程中，并且在此之后仍然可以逆转。"
"lynestrenol本身可能不是脊髓修复的答案，但它向我们表明，原则上，直接针对人类神经元并再生其轴突应该是可能的。尽管我们仍需证明这种策略也有助于重建脑和脊髓细胞之间的适当连接，但这给了我们希望，有朝一日我们可能能够治疗先前被认为无法治疗的疾病。"
类器官帮助弥合关键研究差距
类器官，通常被称为"迷你器官"，正成为研究人类生物学和疾病的越来越有价值的工具。
虽然小鼠和大鼠等动物模型对研究仍然很重要，但它们的神经系统与人类的差异可能会限制研究结果向患者的转化效果。人类类器官提供了更接近人类生物学的表示，帮助科学家以单独动物研究难以实现的方式调查疾病和治疗方法。
Lakatos博士补充道："我们对神经再生的大部分了解来自啮齿动物，它们的神经元行为与人类神经元不同。我们复杂的类器官模型有助于弥合从动物模型到我们在患者中所见的知识差距。它们也是减少研究中动物使用的重要贡献。"
剑桥大学的研究人员已经在将类器官用于广泛的应用，包括修复受损肝脏、研究儿童克罗恩病以及调查妊娠的最早阶段。
参考文献："人类皮质脊髓类器官-切片连接模型指导损伤后轴突再生的增强策略"，作者George M. Gibbons, Tanja Fuchsberger, Mai Abdelgawad, Stefano L. Giandomenico, Kornélia Szebényi, Veselina Petrova, Lea M.D. Wenger, Daniel N. Olschewski, Jeremi Chabros, Leila Muresan, Rachael C. Feord, Muhammad Asif, James W. Fawcett, Susanna B. Mierau, Ole Paulsen, Madeline A. Lancaster和András Lakatos，2026年5月26日，《细胞报告》。
该研究由英国研究与创新医学研究理事会和Spinal Research资助。
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