数百万老年人患有被称为脑部微出血的微小脑出血，这些微出血与痴呆、认知能力下降和中风密切相关。然而，由于缺乏能够将此病症与其他混杂病理区分开来的合适动物模型，其精确的分子机制一直不明确。今天发表在《脑》(Brain)杂志上的一项开创性研究有助于填补这一关键空白。
亚洲大学医学院(Ajou University School of Medicine)的研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，选择性删除了成年小鼠脑血管壁中编码关键结构蛋白的Col4a1基因。通过一次静脉注射工程病毒AAV-BR1，将基因编辑工具直接递送到脑微血管内皮细胞。三个月内，小鼠在大脑皮层和海马体区域出现了数十个微出血点，其位置和大小与老年患者的磁共振成像(MRI)结果惊人地相似。这种微出血负担在六个月内逐渐增加，并且可以通过调整初始病毒剂量精确控制。
与现有将微出血与淀粉样斑块或缺血性损伤混为一谈的模型不同，这个新平台产生了纯脑部微出血表型，使研究人员能够独立研究其影响。电子显微镜证实，受影响的血管基底膜显著变薄。随着这些微出血随时间累积，小鼠表现出进行性记忆障碍和运动缺陷，与临床患者观察结果非常相似。
研究团队还发现了一种独特的神经炎症模式驱动这种衰退。他们观察到反应性星形胶质细胞广泛而弥散地扩散到单个病变部位之外，而小胶质细胞活化则严格局限于病变区域。这种广泛的星形胶质细胞反应表明了一种新机制，即多个小型、分散的病变共同破坏更广泛的神经网络，损害整体脑功能。
为了将这些实验发现与人类病理学联系起来，研究人员分析了BICWALZS生物库(一个慢性脑血管疾病人体组织库)中836名参与者的磁共振成像和基因组数据。他们发现，调控分解IV型胶原蛋白酶的TIMP2基因变异与微出血易感性显著相关，使个体风险增加1.50至1.96倍。这些人类基因组数据与小鼠模型完美吻合，表明失调的IV型胶原蛋白稳态是跨物种的偶发性脑部微出血的潜在机制。
"这是首个通过成年大脑中的靶向分子干预产生纯脑部微出血表型的模型，"亚洲大学(Ajou University)脑科学与神经病学教授、该研究的共同通讯作者Byung Gon Kim医学博士说道，"能够精确调节微出血负担为测试未来旨在阻止微出血进展和保护老年人群认知功能的疗法提供了前所未有的平台。"
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