中国苏州Insilico Medicine的机器人实验室走廊。这家基于人工智能（AI）的药物开发公司今天在一篇同行评审的论文中详细介绍了其如何利用其Chemistry42平台开发了一种治疗炎症性肠病（IBD）的药物，该药物正处于早期临床试验阶段，可能是首个通过抑制脯氨酰羟化酶域（PHD）来治疗该疾病的药物。[Insilico Medicine]
ISM5411从设计和工程开始到选择临床前候选药物仅用了12个月，此后已完成I期研究。
作者：Alex Philippidis
2024年12月11日
中国苏州Insilico Medicine的机器人实验室走廊。这家基于人工智能（AI）的药物开发公司今天在一篇同行评审的论文中详细介绍了其如何利用其Chemistry42平台开发了一种治疗炎症性肠病（IBD）的药物，该药物正处于早期临床试验阶段，可能是首个通过抑制脯氨酰羟化酶域（PHD）来治疗该疾病的药物。[Insilico Medicine]
基于人工智能的药物开发公司Insilico Medicine在一篇同行评审的论文中详细介绍了其如何利用其Chemistry42平台开发了一种治疗炎症性肠病（IBD）的药物，该药物正处于早期临床试验阶段，可能是首个通过抑制脯氨酰羟化酶域（PHD）来治疗该疾病的药物。
这篇发表在《自然生物技术》上的论文中，Insilico创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士及其公司的22位合著者分享了该公司如何使用其Chemistry42生成化学引擎设计和优化新型肠道限制性PHD1和PHD2抑制剂，这些蛋白靶点涉及包括衰老和再生在内的生物学过程。
研究表明，PHD在调节缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的稳定性和转录活性方面发挥关键作用，从而促进肠道屏障保护基因的表达。
“PHD并不是一个全新的靶点，但对于IBD来说是新的。我们公司希望进入IBD领域，因为这是一个非常大的患者群体，存在未满足的医疗需求，”Zhavoronkov告诉《GEN Edge》。“大多数其他公司关注的是炎症细胞因子途径、免疫细胞转运机制或JAK等细胞内信号节点。这些方法大多只是治疗或缓解症状。我们希望产生持久的疾病修饰效果。”
Insilico表示，其最佳的PHD抑制剂已经进入临床试验阶段，命名为ISM5411，这是一种口服、PHD特异性抑制剂，旨在通过诱导肠道屏障保护基因的表达来治疗IBD。ISM5411设计用于直接调节肠道免疫微环境，使药物同时减少IBD中见到的肠道炎症，同时促进肠道黏膜屏障的修复。
出于这一双重目的，Insilico研究人员确定并优先考虑了PHD1/2-HIF-1α轴作为IBD的治疗靶点，使用其PandaOmics目标识别引擎优先考虑多个针对黏膜屏障修复的目标。
Zhavoronkov解释说：“我们还希望确保该靶点与衰老有关，因为我们许多靶点都是‘双重用途’，同时针对衰老和疾病。”
他引用了几家长寿药物开发商优先考虑PHD用于衰老的做法。例如，BioAge Labs从大塚制药获得了小分子口服HIF-PH抑制剂BGE-117的许可，用于治疗贫血，启动了两项II期研究（NCT05152641和NCT04815603），但这两项研究均于2022年因项目优先级变化而被撤回，而不是出于安全原因，BioAge在ClinicalTrials.gov上表示。
针对多种疾病
“我们希望针对多种疾病，包括IBD，”Zhavoronkov解释道。“拥有一个黏膜屏障修复分子的好处在于，它可以与其他抗炎药和其他药物结合使用，以提供更大的益处。”
在机制方面，肠道PHD1/2-HIF-1α信号对于维持上皮屏障完整性至关重要，通过调节如黏液产生、紧密连接组装、免疫抑制代谢物合成和伤口修复等过程。
确定了抑制PHD的目标后，研究人员使用Chemistry42及其生成化学、Alchemistry和ADMET分析模块设计具有所需性质的PHD抑制剂。
Chemistry42是一个自动化、机器学习驱动的从头药物设计和可扩展工程平台，据该公司称，该平台可以在一周内找到新颖的先导样分子。该平台利用大量化合物和分子片段，使用生成AI创建新的类药物分子，并对其进行优化以具有特定性质。
使用平台的Alchemistry模块，Insilico的研究人员通过预先建立一个优先片段——苯甲腈基团和六个基于报告的PHD复合结构的关键药理学点，开始了片段生长。通过增强其新颖性和合成可用性的过滤器，研究人员生成并筛选了活性被认为有前景的命中化合物，然后使用结构-活性关系（SAR）分析优化潜在候选物的性质。Alchemistry帮助研究人员评估生成化合物的效力，计算PHD2-配体复合物的结合自由能估计值。
接下来，研究人员使用ADMET模块收集关键预测属性，优先考虑低溶解度和高清除率，以最小化全身暴露，同时保留其适度的渗透性以进行细胞穿透。
“生成化学模块确定了一个新颖的PHD抑制剂候选骨架，Alchemistry模块通过精炼Insilico Medicine受限（第3级）分子结构优化了其效力，ADMET分析模块建模了物理化学和生物特性，使我们选择了有效且安全的肠道限制性分子，”Zhavoronkov及其同事在他们的论文中报告。
选定的候选药物ISM5411在临床前研究中显示出肠道限制性药代动力学（PK）特征和良好的安全性后，被提名用于IBD项目。ISM5411还在多个“临床相关”的小鼠结肠炎模型中展示了显著的抗结肠炎活性，通过恢复肠道屏障功能和减少肠道炎症，且无通常与PHD抑制相关的全身副作用。
最终分子谱型
“我们考虑了完美PHD抑制剂的最终分子谱型，并回顾了所有之前的尝试和可能的失败原因。其中一个失败的原因可能是全身毒性，”Zhavoronkov推理道。
目前在开发中的PHD抑制剂，如2-氧戊二酸（2-OG）类似物和Fe(II)螯合剂，缺乏特异性，增加了脱靶副作用的可能性。
这一挑战在2022年显现，当时Gossamer Bio承认其评估Fe(II)螯合PHD抑制剂GB004治疗活动性溃疡性结肠炎的II期SHIFT-UC试验（NCT04556383）失败。该试验未能达到主要终点，即第12周时临床缓解的参与者比例。Gossamer后来结束了GB004的临床开发，该药物旨在通过稳定HIF-1α来治疗溃疡性结肠炎。GB004是从Aerpio Pharmaceuticals（现已合并为Aadi Bioscience）获得许可的，最初开发为AKB-4924。
“Chemistry42通过解决早期抑制剂如GB004的特异性和全身暴露风险，减少了PHD抑制剂的副作用潜力，”Zhavoronkov说。“PHD抑制剂的在靶毒性已有充分记录，可以通过红细胞生成素（EPO）和血管内皮生长因子（VEGF）等既定生物标志物进行监测。”
为了解决这一挑战，Insilico寻求具有强大活性和特异性的强效PHD抑制剂的性质，这些抑制剂表现出肠道限制性PK特性。
“开发了新颖且易于合成的化合物，展示了对PHD2的强大羟化酶抑制活性，半数抑制浓度（IC50）为4 nM。通过结构-活性关系（SAR）优化进一步完善了候选化合物的性质。Alchemistry用于估算PHD2-配体复合物的结合自由能，而ADMET分析预测了溶解度、渗透性和清除率，”Zhavoronkov回忆道。“这些评估优先考虑了低溶解度和高清除率，以最小化全身暴露，同时保持适度的渗透性以实现有效的细胞穿透，最终产生了ISM5411。”
结合、靶向、分布
Zhavoronkov表示，ISM5411表现出以下特点：
- 与2-OG不同的独特结合机制，通过诱导PHD2的构象变化形成扩大的内部口袋——这一机制据Insilico称增强了特异性和减少了脱靶结合。研究人员随后评估了药物的屏障保护功能和肠道限制性分布。
- 特异性靶向PHD亚型：ISM5411设计为特异性与PHD亚型，尤其是PHD1和PHD2相互作用，而不显著影响其他Fe(II)和2-OG依赖性酶，即使在高达10 μM的浓度下也未显示对非PHD靶点的抑制。
- 肠道限制性分布，减少了全身暴露：ISM5411设计具有低溶解度和高清除率的特性，确保其分布主要限于胃肠道。Insilico引用了小鼠和大鼠的PK研究，显示其在结肠中的富集比血浆高出67倍，最小化了全身暴露和相关风险，如心血管和肿瘤发生效应。
- 局部疗效：肠道限制性分布确保ISM5411主要在炎症部位发挥作用，通过稳定HIF-1α促进屏障修复和减少炎症，而不会引发广泛的生理效应。
“所使用的总体生成化学技术是可调和可转换的，可能对生物医学研究社区的其他分子设计任务具有即时价值，”Zhavoronkov及其同事总结道。
12个月的过程
Insilico表示，设计ISM5411的过程——从启动Chemistry42研究到提名临床前候选药物——仅用了12个月，期间合成了约115个分子并进行了筛选。
相比之下，Insilico表示，将其主要管线候选药物TNIK抑制剂ISM001-055（原ISM018_055）从目标发现到临床前候选药物提名需要18个月，再用12个月推进到I期。该公司计划在IIa期试验中获得积极的顶线结果后，将‘055’进入可能的关键研究，显示出令人鼓舞的临床疗效。
去年，‘055’成为首个获得FDA孤儿药指定的人工智能发现的药物候选物。Insilico在《自然生物技术》上发表的一篇论文中详细介绍了ISM001-055的开发过程，从AI算法到II期试验。
“我们平均需要13个月才能提名临床前候选药物，”Zhavoronkov说。
Zhavoronkov表示，Insilico最快的从启动到临床前候选药物记录是在不到九个月内完成的小分子谷氨酰肽环转移酶样蛋白（QPCTL）抑制剂项目，该公司正在开发这种药物作为冷肿瘤的癌症免疫疗法。该项目与复星医药合作，目前正在I期进展中。
ISM5411正在澳大利亚（NCT06012578）和中国平行进行两项I期试验。这两项研究旨在评估ISM5411在健康受试者中递增口服剂量的安全性、耐受性、药代动力学和食物效应。
“澳大利亚和中国的研究都已完成，”Zhavoronkov说。“我们预计很快会发布顶线数据——希望在未来几周内。我们不是一家上市公司，因此可以围绕重大会议安排公告。”
ISM5411的II期计划和地点尚未确认，“但随着I期结果的处理和分析，正在积极讨论中，”他补充道。
Insilico计划通过全球多中心概念验证疗效研究，在溃疡性结肠炎患者中进一步评估ISM5411。
ISM5411是Insilico管道中的31个项目之一。自2021年以来，该公司已提名21个临床前候选药物进行开发，两年后，该公司在筹集了第一笔重大融资3700万美元后开始了自己的药物发现工作。Insilico在获得研究新药（IND）批准后，已将10个推进到临床阶段。
“缩短时间的原因是Chemistry42能力的提升、简化的工作流程、针对特定治疗靶点的专注设计策略、高效的临床前验证、经验丰富的团队以及更多因素，”Zhavoronkov补充道。
(全文结束)
