米歇尔·萨德莱恩（Michel Sadelain）医学博士、哲学博士，哥伦比亚大学（Columbia University）瓦哲洛斯内科与外科医学院医学赫伯特与弗洛伦斯·欧文教授，哥伦比亚细胞工程与治疗计划主任
罗莎·查瓦罗 撰
2026年2月27日
“这些想法最初并未被接受。许多人说它们不会奏效。但好奇心、坚持精神以及跨学科学习的意愿，已将我们带到了医学领域下一次可能性大爆发的边缘。”
作为T细胞工程领域的先驱，米歇尔·萨德莱恩（Michel Sadelain）因其在嵌合抗原受体（CAR T）细胞疗法开发中的基础性作用而广受认可。源自他实验室的发现，为一些此前几乎没有康复希望的最危重癌症患者带来了救命治疗。如今，得益于这些进展，许多白血病或淋巴瘤患者的长期生存机会已显著改善。这一影响直接源于萨德莱恩博士的远见、坚持精神以及对科学和医学的创造性方法。
萨德莱恩博士是哥伦比亚大学欧文医学中心瓦哲洛斯内科与外科医学院哥伦比亚细胞工程与治疗计划（CICET）的创始主任。他同时担任赫伯特·欧文综合癌症中心（HICCC）的医学赫伯特与弗洛伦斯·欧文教授及细胞治疗计划主任。他的贡献已获得多项 prestigious 奖项的认可，包括法国科学院颁发的巴斯德-魏茨曼/赛诺菲奖（2018年）、生命科学突破奖（2023年）、沃伦·阿尔珀特基金会奖（2024年）、加拿大盖尔德纳国际奖（2024年）、费萨尔国王奖（2025年）以及BBVA基金会生物与生物医学知识前沿奖（2026年）。
在哥伦比亚研究的一次采访中，萨德莱恩博士分享了他过去三十年工作的轨迹，反思了塑造其职业生涯的发现，以及他对癌症研究未来影响的好奇。
早期研究：挑战免疫学的传统方法
萨德莱恩博士于1984年获得医学学位，并于1989年完成免疫学哲学博士学位。在此形成期，他深入投入到挑战免疫学传统方法的研究中。他没有仅仅专注于疫苗等传统方法来刺激免疫系统，而是质疑是否有可能更进一步——工程化改造免疫细胞以更有效地对抗疾病。
当时，T细胞在防御病毒感染和尝试对抗癌症方面发挥核心作用已得到充分确立。然而，T细胞并不总能成功，因为癌症极其擅长逃避免疫监视，使用各种策略来隐藏不被检测、抑制免疫反应，并在体内持续生长和扩散。
这一现实促使萨德莱恩博士提出一个大胆且基础性的问题：“T细胞能否被指导——被教导——去做超越自然单独允许的事情？”回答这个问题需要重新思考“教导”一个细胞的含义。如果T细胞要接收新指令，这些指令必须被写入细胞本身。基因编码蛋白质，而蛋白质使细胞能够识别信号并执行特定功能。因此，教导T细胞新使命意味着将新的DNA——新基因——引入细胞。这种基因修饰将成为工程化改造免疫细胞以更有效识别和攻击癌症的方法。
当时，这种方法远远超出了传统免疫学的界限。用于基因修饰哺乳动物细胞的工具才刚刚开始出现，主要在实验系统中。对萨德莱恩博士而言，这意味着在完全不同的学科中重新成为一名学生。他反思道：“在获得医学学位和哲学博士学位后，我完全重新开始，作为学徒重启，不得不成为一名基因工程师。”正是在此期间，他开发了将基因引入T细胞的方法，为所有后续进展奠定了技术基础。
下一步：开发高效、持久的治疗方法
一旦能够对T细胞进行基因工程改造，新的挑战出现了：“这些T细胞如何知道攻击哪些细胞？”T细胞依靠表面受体来识别目标。自然T细胞受体受个体遗传学和癌症伪装方式的限制。为克服这一点，萨德莱恩博士及其同事着手设计一种全新的受体——一种能够可靠识别癌细胞的受体，无论患者的遗传背景如何。
这项工作促成了嵌合抗原受体（CARs）的开发，这些受体通过将不同蛋白质的功能组件组合成单一合成结构而组装，这种结构在自然界中不存在。“嵌合”一词唤起了希腊神话中由多个部分组成的生物，恰当地隐喻了通过缝合不同生物元素构建的受体。
CARs不仅设计用于识别癌细胞表面的特定分子（称为抗原），还用于在找到该分子后指导T细胞该做什么。一旦识别，工程化T细胞接收信号杀死癌细胞并分裂，生成更多能够继续战斗的T细胞。这种持久性至关重要，因为癌症很少在单次接触中被消除，任何有效疗法都必须应对疾病适应和逃避免疫攻击的能力。
此外，CAR T细胞策略在癌症存在于体内期间持续发挥作用——使T细胞能够克服癌症用于逃避检测的许多技巧。这种持续功能是CAR T细胞被称为“活体药物”的核心原因。一部关于萨德莱恩博士故事的纪录片名为《活体药物》（Living Drugs），以此反映一旦CAR T细胞被引入体内，它们旨在持续存在并长期对抗癌症的理念。
实施：将研究转化为患者治疗
正如萨德莱恩博士回忆的那样，在拥有可行的受体设计后，下一个问题涉及“从哪里开始临床应用”。他和团队专注于白血病和淋巴瘤，因为这些癌症存在重大未满足的医疗需求和明确定义的生物靶点。他们选择了CD19，这是一种存在于B细胞上的分子，B细胞是负责产生抗体的正常免疫细胞。虽然B细胞至关重要，但表达CD19的癌变B细胞可以被选择性靶向和消除。在2000年代初，团队证明T细胞可以从血液中收集，经过基因工程改造以表达靶向CD19的CAR，并重新注入体内——在实验小鼠模型中成功消除了癌症。
将这一成功转化为患者治疗需要另一次飞跃。当时没有现成的行业能够制造用于临床使用的基因工程T细胞。生产必须在严格的安 全和监管监督下在学术医疗中心内建立，萨德莱恩博士与同事伊莎贝尔·里维埃（Isabelle Rivière）共同完成了这一任务。
2007年，基础工作完成，首批患者在纽约市接受了CD19 CAR T细胞输注。这些患者在所有可用标准治疗后癌症仍进展。
治疗本身以其简单性著称。正如萨德莱恩博士描述的那样：“非常简单。事实上，患者说，‘就这些？’是的，就这些。”通过血液输注，工程化T细胞进入血液，并执行它们天生具备的功能：移动。“工程化T细胞进入血液，它们找到通往癌症的路径，”他解释道。“这就是T细胞如此宝贵的原因之一。它们知道去哪里，并且会找到它。然后它们可以消除这些癌症。”
“医学领域的一次大爆炸”
短短几年内，影响显而易见。萨德莱恩博士回忆道：“在短短几年内，我们的中心和其他两个中心报告了非常显著的反应。其余已成为历史。这是医学领域的一次大爆炸。”
2017年，首批靶向CD19的CAR T细胞疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。如今，多种CAR T细胞疗法已获批准，全球研究小组继续改进和扩展这种方法，以应对其他类型的癌症。
始于20世纪80年代末关于免疫学极限的问题，已演变成一种全新的治疗范式。萨德莱恩博士工作的轨迹不仅反映了科学智慧，还反映了持续学习、适应和连接学科的意愿，以追求一个单一理念：如果得到适当工程化改造，免疫细胞可以被教导做更多——在此过程中，可以改变癌症治疗的未来。
反思与规划未来发现
回顾过去，萨德莱恩博士反思了如何许多最艰难的战斗已经打赢——以及这些努力如何为接下来的事情奠定了基础。CAR T细胞疗法不仅在临床上取得成功；它改变了关于可能性的假设。曾经被视为学术练习的事情已成为一类新药，为新一代科学家提供了在此工作基础上构建并将细胞工程扩展到新疾病的机会。基础已经奠定，但最令人兴奋的发现可能仍在前方。
CAR T细胞的成功也扩展了学术医疗中心的作用。传统上，发现从学术界转移到工业界进行大规模开发。然而，正如萨德莱恩博士解释的那样，“在细胞疗法的情况下，将出现一条新路径，学术中心——基本上是大型医学院——将执行这些药物的制造。我们知道如何生产它们。它们是在学术界发明的，取得了良好效果，并获得了FDA的批准。这是我们哥伦比亚大学非常有兴趣探索的事情。”他补充道：“我很高兴看到许多年轻人被这项工作所吸引，因为有如此多的可能性。”
支撑这些成就的是每个研究者都熟悉的挑战：决定是坚持还是转向。正如萨德莱恩博士反思的那样，“这些想法最初未被接受。有人说这行不通；技术无法开发成功。其他人普遍担心基因工程。但今天，工具如此惊人，有如此多事情要做，我们正站在工程化免疫细胞潜在应用的下一次大爆发的边缘。”在怀疑面前选择继续需要信念、风险意识，以及对潜在挑战的深思熟虑和果断意愿——这是每位科学家都必须以自己的方式应对的决策。
除了科学之外，萨德莱恩博士还从音乐、艺术和孩子们身上，以及纽约市本身的创意能量中找到乐趣。对他来说，在一个跨学科庆祝人类想象力的环境中生活和工作，既脚踏实地又鼓舞人心——提醒我们，科学发现是更广泛人类创造性努力的一种表达。
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