杰斐逊健康中心肿瘤学家詹妮弗·约翰逊面对一位49岁食道癌患者的困境时，已耗尽所有标准治疗方案——这位来自费城东北部的女性预计将在数月内离世。手术、化疗、放疗和免疫治疗曾让她在确诊后存活六年，但如今癌症转移已无法阻止。
约翰逊意识到患者需要创新疗法。她回忆起数年前头颈癌会议上的报告，当时有医生介绍了名为T细胞受体（TCR）疗法的实验性治疗手段。这种癌症免疫疗法通过改造免疫系统对抗癌细胞，与宾夕法尼亚大学首创的嵌合抗原受体（CAR-T）细胞疗法同属一类，后者已彻底改变血液癌症治疗格局。约翰逊认为TCR疗法的巧妙机制或许能攻克CAR-T无效的实体瘤。
"我记得当时坐在会场想，我总有一天会用上这个技术，"这位肿瘤学家兼癌症研究员回忆道。恰巧罗格斯癌症研究所正在开展二期临床试验，针对的正是类似她患者的肿瘤：由人乳头瘤病毒16型（HPV16）驱动的转移性癌症。HPV16是最常见毒株之一，导致全球约半数宫颈癌及头颈、肛门和生殖器癌症。当癌症进展到转移阶段时，患者往往面临无药可用的绝境。约翰逊患者的病例正是如此。
"任何现有治疗方案都不可能让患者长期完全消除癌症，"开展该试验的肿瘤学家兼科学家克里斯蒂安·欣里希斯表示。但试验前半期中期结果显示，10名患者中有6人肿瘤部分缩小，其中2人治疗后完全检测不到癌细胞。
2024年夏，患者玛丽亚·帕斯卡莱以极差的身体状况抵达新泽西州医疗系统，当时她的肺部已开始塌陷。接受罗格斯大学疗法后，她不仅庆祝了两个生日，开始学习武术课程，重逢从阿根廷来访的老友，还见证了23岁儿子订婚。"想象婚礼场景，还有未来的孙辈，我总在憧憬这些，"她说。
T细胞受体疗法的原理
在免疫系统中，T细胞是抵御病毒、细菌等威胁的前线卫士。面对癌症时，T细胞会逐渐耗竭，无法识别入侵者或发起攻击。免疫疗法的核心是将普通免疫细胞转化为抗癌"超级战士"。罗格斯采用的工程化TCR疗法从患者血液中提取T细胞，通过基因改造增强其靶向攻击癌细胞的能力，随后在实验室扩增这些增强型T细胞并回输患者体内。
该疗法的"原型"是CAR-T疗法，自2017年FDA首次批准以来已挽救数万人生命。但科学家尚未能在实体瘤中复制其在血液癌症的成功，而TCR疗法因识别机制差异被认为对实体瘤更具潜力。CAR-T使用嵌合抗原受体，通过细胞表面特征识别癌细胞，如同仅凭门垫或门牌号判断朋友住所；TCR疗法则利用T细胞受体，通过细胞内部特征识别癌细胞，如同看到朋友本人确认地点。宾大开发首款FDA批准CAR-T疗法的癌症科学家卡尔·琼恩解释："当多个癌细胞表面特征相同时，靶向会误伤健康细胞引发毒性——这正是阻碍CAR-T应用于实体瘤的难题。"
罗格斯试验针对的靶点是位于细胞内的HPV16 E7蛋白，该蛋白在HPV16驱动的肿瘤中起关键致癌作用。"这相当于攻击它的阿喀琉斯之踵，"琼恩说。
与癌细胞的攻防战
帕斯卡莱2018年因车祸受伤就诊于托马斯杰斐逊大学医院时，医生发现其43岁颈部的肿块竟是癌症。手术切除后她恢复良好，但2021年约翰逊等医生在她食道上端再次发现癌细胞。化疗与放疗联合方案有效至2022年3月，癌细胞开始侵袭肺部。
"所有常规方案都失效了，"约翰逊说。随后两年医生给予化疗和免疫治疗，但2024年春她对某种化疗药物产生过敏，同时癌细胞扩散至背部皮肤。此时约翰逊将她转诊至罗格斯大学欣里希斯团队。
2024年7月，帕斯卡莱开始治疗准备：住院两周期间，罗格斯团队提取其血液T细胞，用化疗药物抑制免疫系统，再将改造后的细胞回输体内。48小时内她开始剧痛，"全身像患肺炎般痛苦，"她描述道。免疫细胞在肺部围攻癌细胞引发炎症反应，欣里希斯称之为"T细胞对癌症的集群攻击"。背部同样出现剧烈反应：妹妹来访时发现皮肤肿瘤突然肿如柠檬，另一处发红灼痛如烟头烫伤。疼痛持续三天后缓解，姐妹俩亲眼见证背部结节逐渐消退直至消失。
约五个月后扫描显示她体内已无癌细胞迹象。截至去年12月（治疗后一年半），这一状态依然维持。"与能和家人朋友共度美好时光的机会相比，三天的疼痛算什么？"帕斯卡莱说。
疗法的未来展望
欣里希斯团队正研究为何包括帕斯卡莱和一名肛门癌患者在内的两人疗效更佳。他强调样本量小尚难下定论（试验计划再招募10名患者），完全缓解者需定期扫描监测复发。全面评估安全性和有效性仍需数年，许多临床试验疗法最终未能成为标准治疗。
宾大科学家琼恩认为早期结果令人鼓舞且未报告重大安全问题，试验中不良反应主要来自化疗。但TCR疗法的局限在于患者需具备特定遗传背景，如同器官移植需匹配供受体。罗格斯选定的遗传谱型在美国最常见，但在黑种人和亚裔中较白种人少见。科学家希望未来能实现"仓库式"生产，提供适配多种遗传背景的TCR疗法混合方案。"这是药企面临的实际问题，"琼恩指出。相较之下，CAR-T适用的遗传背景更广泛。
鉴于该疗法制造成本高昂，关键在于疗效持久性（欣里希斯表示因目前为患者定制生产，TCR疗法尚未定价）。"若效果持久，这将是重大突破——毕竟当前对这类患者束手无策，"琼恩强调。
杰斐逊医疗中心的约翰逊对挽救患者生命的疗法持谨慎乐观态度。若后续试验验证有效，她期待该疗法能成为"对抗此类癌症的新武器"（自2006年HPV疫苗问世后，医生们本期望减少此类癌症发生）。"当看到患者走向好转并健康生活时，那种喜悦难以言表，"约翰逊说。
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