摘要
肠道微生物组与人类健康和疾病相关。本研究对特伦德拉格健康研究(HUNT)中的12,652名个体进行了宿主遗传因素影响肠道微生物组成的大规模全基因组关联研究(GWAS)，并在北欧队列中进行了复制验证(n = 16,017-21,976)。我们在六个基因位点上确定了12个可重复的SNP-物种关联，包括已知的(LCT、ABO)和新发现的(HLA-DQB1、MUC12、SLC37A2、FUT2)区域。此外，我们还在三个位点(LCT、ABO、FUT2)检测到与肠道微生物功能模块相关的遗传信号。后续分析表明，这些宿主-微生物组关联与乳糜泻和痔疮疾病的发病机制相关。孟德尔随机化分析提供了支持体重指数对肠道微生物组成具有因果效应的证据。这些发现突显了宿主遗传与肠道微生物组对人类健康和疾病的重要性。
主要内容
人类肠道微生物群落高度多样化，在正常肠道生理中扮演重要角色，包括消化、代谢和免疫调节。肠道微生物组还与多种疾病相关，但微生物组对人类健康的大多数因果效应仍有待确定。肠道微生物组的组成和功能受多种因素影响，包括饮食、药物、年龄和宿主遗传。
双胞胎研究表明肠道微生物组成受宿主遗传影响，但先前的全基因组关联研究(GWAS)仅确定了两个可重复与肠道微生物组成相关的遗传位点(LCT和ABO位点)。早期研究功效不足、缺乏复制和/或依赖于分类覆盖度低的16S核糖体RNA基因测序谱。据我们所知，此前没有GWAS确定了肠道微生物功能的可复制宿主遗传信号。
多种宿主特征和生活方式因素与人类肠道微生物组成相关，包括体重指数(BMI)、身体活动、吸烟和不同疾病。然而，观察性关联可能受混杂因素影响，BMI等主要因素的因果方向仍不清楚。孟德尔随机化(MR)方法已开发用于从遗传数据推断因果关系，在某些假设下，比传统观察性设计受混杂和反向因果关系影响更小。然而，使用MR评估肠道微生物组成与宿主特征之间的双向因果关系需要稳健的肠道微生物暴露遗传工具和强有力的GWAS摘要统计数据。不幸的是，先前使用宏基因组序列数据的宿主GWAS通常功效不足(n ≤ 7,738)，作为MR中暴露和结果数据的来源。
为揭示影响肠道微生物组成的宿主遗传因素，我们对特伦德拉格健康研究(HUNT)中12,652名具有宏基因组序列数据的参与者进行了大规模GWAS。结果在大型北欧队列中得到复制(n = 16,017-21,976；图1a)。为进一步了解宿主-微生物相互作用，我们在HUNT中对12,652名参与者的肠道微生物功能潜力(京都基因与基因组百科全书(KEGG)模块)进行了GWAS，随后在四个瑞典队列中复制(n = 16,017；补充图4a)。我们随后进行的以疾病为重点的全表型关联研究(PheWAS)将肠道微生物GWAS中的新发现与可能的疾病联系起来。最后，利用发现队列中大规模GWAS的摘要统计数据，我们探索了BMI与肠道微生物组成之间可能的因果关联。
结果
肠道微生物物种的GWAS
我们评估了546种肠道微生物物种(患病率≥30%)的相对丰度与12,652名HUNT参与者中7,971,622个遗传变异(次要等位基因频率(MAF)≥0.01)之间的关联(图1，补充表1和2以及补充注释)。我们发现了七个位点的遗传信号，包括13个SNP-物种信号(P < 1.3 × 10−10；图1c，表1和补充图3)，选择用于复制。在13个选定的SNP-物种关联中，12个成功复制(复制数据中效应方向一致且P < 3.8 × 10−3(13次比较的Bonferroni校正)；n = 16,017-21,966；表1，图1a和2以及补充图3)。
复制的SNP-物种关联包括两个已知与肠道微生物相关的位点(LCT在2号染色体和ABO在9号染色体)。此外，确定的FUT2位点先前已被报道通过传统的全基因组显著性水平(P < 5.0 × 10−8)，但没有复制。此外，我们确定了三个先前未与任何GWAS中肠道微生物物种相对丰度相关的位点(HLA-DQB1在6号染色体、MUC12在7号染色体和SLC37A2在11号染色体)的复制遗传信号(表1)。
我们进行了多项敏感性分析(排除近期使用抗生素的参与者、调整肠蠕动、仅包括非相关个体、使用中心对数比变换、排除同住)，揭示SNP-物种关联的效应估计值基本不变(补充表8和9以及补充注释)。
α-多样性参数的GWAS确定了Shannon多样性指数的一个全基因组显著遗传信号(rs12140644-G；beta = −0.11，标准误差(s.e.) = 0.02，P = 2.6 × 10−8)，而在HUNT中未观察到丰富度的显著信号。
GCTA显示546种评估物种的SNP遗传力估计值(h2)在0%至25%之间(平均遗传力为6.8%；图1b和补充表3)。与没有全基因组显著遗传关联的物种相比，具有全基因组显著遗传关联的物种遗传力更高(补充表4)。两种α-多样性测量(Shannon多样性指数和丰富度)的SNP遗传力分别为15.6 ± 4.1%和24.5 ± 4.2%(补充注释)。
KEGG功能模块的GWAS
为探索宿主遗传-肠道微生物组关系背后的生物学，我们在HUNT中对461种肠道微生物KEGG功能模块(患病率≥30%；补充图4a和补充表24)进行了GWAS。我们在四个位点发现了遗传信号，包括八个SNP-KEGG功能模块关联(P < 4.9 × 10−10；表2，补充图4a,c)，选择用于复制。其中六个SNP-KEGG功能模块关联在瑞典复制数据集(n = 16,017；表2和补充图4a)中成功复制(复制数据中效应方向一致且P < 6.25 × 10−3(八次比较的Bonferroni校正))，这些关联此前均未被报道(补充注释)。复制的KEGG功能模块遗传信号位于三个位点(LCT、ABO和FUT2)(表2)。KEGG功能模块的鉴定遗传信号与相应位点上肠道微生物物种相对丰度鉴定的SNP相同或与之强相关的SNP(表1和2以及补充图3g–i)。使用GCTA，KEGG功能模块的SNP遗传力估计值在0%至26%之间(平均遗传力为7.2%；补充图4b和补充表10)。
LCT位点的遗传信号
我们观察到LCT中索引SNP rs182549-T等位基因，与乳糖持久性rs4988235-A等位基因强相关(欧洲祖先1000基因组参考面板中的连锁不平衡(LD)相关r2 = 0.996)，可重复地与Bifidobacterium adolescentis较低相对丰度相关(P = 2.1 × 10−45；表1和补充图3a)，并降低了四个KEGG功能模块的功能潜力，包括SenX3-RegX3(磷酸盐饥饿反应)双组分调节系统(P = 5.5 × 10−37)、谷氨酸转运系统(P = 2.7 × 10−37)、假定的锌/锰转运系统(P = 3.3 × 10−33)和景天酸代谢(P = 2.0 × 10−22；表2)。Bifidobacterium adolescentis的相对丰度与所有四个鉴定的KEGG功能模块强相关，特别是与SenX3-RegX3(磷酸盐饥饿反应)双组分调节系统(解释60%的方差)和谷氨酸转运系统(解释61%的方差；补充表35)。
HLA-DQB1位点的遗传信号
Agathobacter sp000434275索引SNP(rs28407950，P = 4.0 × 10−20；补充表7)被Open Targets平台分配为对附近的HLA-DQB1基因具有功能影响，在小肠和乙状结肠中具有表达数量性状位点(eQTLs)(补充表11和12)。我们对rs28407950的以疾病为重点的PheWAS显示，rs28407950-T与Agathobacter sp000434275较高相对丰度和1型糖尿病(P = 1.2 × 10−183)、哮喘(P = 4.3 × 10−118)和乳糜泻(P = 2.1 × 10−84；补充表13)等主要自身免疫性疾病风险降低相关。
在HUNT中，Agathobacter sp000434275的相对丰度与可能的胃肠道疾病乳糜泻呈负相关(n = 240例和12,437例对照；比值比 = 0.53，95%置信区间0.44-0.63，Agathobacter sp000434275相对丰度每增加一个标准差(s.d.)，P = 3.7 × 10−12)。这一关联也在分布图中得到说明(补充图6a)，乳糜泻病例中Agathobacter sp000434275的平均相对丰度为0.046%，对照组为0.120%(补充注释)。
孟德尔随机化显示乳糜泻与Agathobacter sp000434275相对丰度降低存在因果关联(beta = −0.036，s.e. = 0.014，P = 9.9 × 10−3；补充表25和26)，而Agathobacter sp000434275对乳糜泻的可能影响尚不清楚(补充注释)。
MUC12位点的遗传信号
Open Targets平台将Coprobacillus cateniformis索引SNP(rs4556017，P = 1.1 × 10−37；补充表7)分配为对附近的MUC12基因具有功能影响(补充表14)。对于rs4556017，在直肠中存在MUC12的eQTL(补充表15)。共定位分析为MUC12位点影响C. cateniformis相对丰度和直肠中MUC12表达的共享因果变异提供了强有力证据(后验概率，PP4 = 99.96%；图3c,d)。与参考C等位基因相比，rs4556017-T等位基因与C. cateniformis相对丰度增加和直肠中MUC12表达增加相关。
我们对顶级关联SNP rs4556017的以疾病为重点的PheWAS显示与痔疮疾病存在稳健关联(P = 1.3 × 10−22；补充表16)。使用贝叶斯共定位分析，我们发现MUC12位点影响C. cateniformis相对丰度和痔疮疾病风险的共享因果变异的强有力证据(PP4 = 99.8%；图3a,b和补充注释)。
我们观察到MUC12转录本在Genotype-Tissue Expression(GTEx)门户中所有54种可获得的人类组织中在结肠中表达最高(补充图7)。为确定人类乙状结肠中MUC12表达的细胞分布，我们进行了原位杂交(RNAscope)。MUC12 mRNA在结肠细胞中丰富表达，但在MUC2阳性杯状细胞中也观察到表达(图3e,f)，而MUC12蛋白在结肠细胞的管腔表面观察到(图3f和补充图8)。
SLC37A2位点的遗传信号
我们在11号染色体上的SLC37A2(溶质载体家族37(甘油-3-磷酸转运蛋白)成员2)位点观察到Dysosmobacter sp001916835相对丰度的新遗传信号(索引SNP rs73024305)(表1，补充图3e和补充表17和18)。Open Targets平台提供SLC37A2作为该遗传信号基础基因的证据包括rs73024305与FANTOM5表达图谱中SLC37A2的增强子和转录起始位点转录活性的相关性以及eQTL(补充表17和18)。顶级关联SNP rs73024305的PheWAS未显示与疾病的稳健关联(补充表19)。与循环代谢物的关联分析表明，Dysosmobacter sp001916835与次级胆汁酸异熊去氧胆酸水平降低(P = 5.1 × 10−160，r**s = −0.29)和代谢物3-苯基丙酸水平升高(P = 1.3 × 10−161，r**s = 0.29；补充表27)相关。
ABO和FUT2位点遗传变异之间的相互作用
FUT2位点中最强的复制关联是在rs2287921和Clostridium sp900540255之间观察到的(P = 3.4 × 10−21；图1c和表1)。该SNP与功能变异rs601338存在LD(r2 = 0.65；D′ = 0.87，在欧洲血统人群中，rs601338 A/A = 非分泌者与rs2287921 C/C相关)，该变异在FUT2中引入终止密码子(补充表20和21)。FUT2分泌者SNP rs601338与Clostridium sp900540255的关联在HUNT中也显著(P = 8.8 × 10−13)。该位点中的其他三个肠道微生物物种索引SNP也与功能FUT2变异rs601338强相关(表1，补充图3f和补充表28)。
FUT2编码α-1,2-岩藻糖基转移酶2，该酶是合成肠道黏膜中岩藻糖基化黏蛋白聚糖所必需的。由于α-1,2-岩藻糖基转移酶2是肠道黏膜上ABO抗原表达所必需的，我们假设ABO位点中确定的顶级遗传信号(rs550057)和FUT2位点中顶级遗传信号(rs2287921)之间可能存在相互作用。我们观察到这两个SNP对于与Mediterraneibacter torques相对丰度关联的SNP × SNP相互作用项存在强相互作用(P = 5.2 × 10−7；补充表29和补充注释)。
我们对FUT2位点中索引SNP rs2287921的以疾病为重点的PheWAS显示与心血管相关结果参数的复合指标存在关联(P = 6.9 × 10−18；补充表22)。rs2287921-T等位基因(负责分泌者状态的形成)与心血管相关结果风险降低相关。单独分析显示，观察到的关联主要由rs2287921-T与高胆固醇和高血压风险降低的强关联驱动(补充表22和34)。贝叶斯共定位分析为FUT2位点中Clostridium sp900540255相对丰度和高胆固醇的共享因果变异提供了强有力证据(PP4 = 80%；图3g,h和补充注释)。
对已知与不良 cardiometabolic 健康相关的循环代谢物的分析显示，与FUT2分泌状态相关的Mediterraneibacter faecis与代谢物硫酸对甲酚水平降低(P = 1.0 × 10−26，r**s = −0.12)和苯乙酸(P = 4.6 × 10−33，r**s = −0.13)相关，而与FUT2非分泌者相关的Streptococcus gordonii与咪唑丙酸水平升高(P = 6.3 × 10−40，r**s = 0.14；补充表27)相关。KEGG功能模块GWAS显示，反映FUT2非分泌者状态的rs35866622-T可重复地与增强Ihk-Irr(毒力调节)双组分调节系统相关(P = 6.1 × 10−11；表2)。S. gordonii的相对丰度解释了Ihk-Irr(毒力调节)双组分调节系统活性的大部分方差(85%；补充表35)，表明该KEGG功能模块主要由S. gordonii驱动。
BMI对肠道微生物组成影响的证据
观察性研究报道了肠道微生物组成与BMI之间的关联，但潜在的因果关系尚不清楚。为探索BMI与整体肠道微生物组成之间可能的因果关联，我们使用了当前HUNT中的大规模发现GWAS数据集(n = 12,652)。我们首先确定了两个α-多样性参数(Shannon多样性指数和物种丰富度)与BMI的观察性关联(图4a和补充表31和32)。在调整年龄和性别的模型中，Shannon多样性指数和丰富度均与BMI呈负相关。双样本MR显示，遗传决定的BMI增加降低了Shannon多样性指数和物种丰富度，效应估计值与观察性线性回归关联分析相似。使用当前GWAS为Shannon多样性指数提供的单一遗传工具，我们未观察到反向因果关系的证据(图4a和补充表31)。然而，该分析可能功效不足。
接下来，我们探索了BMI与546种评估的肠道微生物物种之间的整体观察性和因果关联。在调整年龄和性别的模型中，129种物种(24%)的相对丰度与BMI名义上(P < 0.05)直接观察性相关，296种物种(54%)与BMI呈负相关(补充表32)。双样本MR揭示了BMI名义上对104种物种相对丰度具有因果关联的证据(39种物种随BMI增加而增加，65种物种随BMI增加而减少，P < 0.05；补充表32)。对于这546次BMI对物种效应的MR，观察到的名义显著P值数量(n = 104)高于随机预期(n = 27.3；卡方，P = 3.3 × 10−49)，表明BMI影响物种的相对丰度(补充表32)。对546种评估物种的观察性关联beta和相应BMI对物种相对丰度因果效应MR的beta进行相关性分析，显示强正相关(皮尔逊相关系数0.76，P = 7.0 × 10−104；图4b)。这一发现提供了统计证据，表明BMI对546种评估物种的相对丰度产生整体影响，这促成了肠道微生物物种与BMI之间的观察性关联(补充注释)。
讨论
肠道微生物组与人类健康和疾病相关，但因果关系尚不清楚。为揭示影响肠道微生物组成的宿主遗传因素，我们对12,652名参与者进行了大规模GWAS，随后在多达21,976名参与者中进行复制。我们证明了遗传变异对HUNT中α-多样性参数、单个物种相对丰度和肠道微生物功能模块变异性的稳健贡献。我们在六个位点确定了12个可重复的SNP-物种关联，包括已知的LCT和ABO位点以及新发现的HLA-DQB1、MUC12、SLC37A2和FUT2位点。在LCT、ABO和FUT2位点也确定了KEGG功能模块的可重复遗传信号。我们的后续分析表明，确定的SNP-物种关联可能有助于理解乳糜泻和痔疮疾病潜在的发病机制。此外，我们确定BMI是肠道微生物组成的一个决定因素。
本研究中与先前肠道微生物组成GWAS相比可重复遗传信号数量显著增加，可能归因于我们大规模的发现队列、使用宏基因组测序而非16S核糖体RNA基因测序、使用最先进的微生物组分析方法，以及对所有参与者使用标准化高分辨率基因组分类数据库(GTDB)物种分类。
在本研究中，LCT位点中的乳糖持久性等位基因与Bifidobacterium adolescentis较低相对丰度相关，复制了先前的GWAS发现。扩展先前的发现，我们表明乳糖不耐受遗传变异也与某些KEGG功能模块的活性增加相关。可能的解释是乳糖不耐受宿主未代谢的乳糖存在导致B. adolescentis生长增强。因此，B. adolescentis丰度所代表的功能途径增加。此外，这些功能变化也可能通过乳糖不耐受参与者中改变的饮食习惯与改变的肠道微生物组成来解释。
SenX3-RegX3双组分调节系统在具有乳糖不耐受遗传变异的参与者中增加。该变异在Bifidobacterium中表达，显示可促进高亲和力磷酸盐转运蛋白Pst的表达，参与能量代谢，导致无机磷酸盐摄取增加，例如用于ATP合成。乳糖不耐受受试者中更丰富的肠道微生物物种，如B. adolescentis，在代谢乳糖(或其他聚糖)时可能具有改变的能量代谢，导致SenX3-RegX3系统功能增加(补充注释)。
有人提出肠道微生物组成的变化可能导致从遗传易感性到乳糜泻实际发作的转变，其特征是丧失对麸质的耐受性。然而，没有肠道微生物物种被可重复地与乳糜泻相关。在本研究中，HLA-DQB1位点中的rs28407950-T等位基因与Agathobacter sp000434275较高相对丰度和乳糜泻风险降低相关。由于乳糜泻是一种部分病因不明的胃肠道疾病，我们假设Agathobacter sp000434275可能起辅助作用。我们在HUNT中的横断面观察性关联分析表明，Agathobacter sp000434275的高相对丰度与乳糜泻患病率低相关。孟德尔随机化提供了一些证据，表明乳糜泻降低了Agathobacter sp000434275的相对丰度，而Agathobacter sp000434275对乳糜泻的可能影响尚不清楚(补充注释)。总之，这些发现清楚地表明Agathobacter sp000434275相对丰度低与乳糜泻相关，但需要进一步研究以确定因果关系。
肠道微生物组成也被提议参与痔疮疾病的发病机制，但没有肠道微生物物种被可重复地与该疾病相关联。本研究表明，MUC12位点中的rs4556017-T与C. cateniformis较高相对丰度和痔疮疾病风险降低相关。我们还观察到MUC12(一种跨膜黏蛋白)在人类结肠的结肠细胞中高表达，并且C. cateniformis索引SNP rs4556017在直肠中具有MUC12的eQTL。C. cateniformis和MUC12表达之间的联系得到了强有力的共定位证据支持，MUC12位点影响C. cateniformis相对丰度和直肠中MUC12表达的共享因果变异，C. cateniformis相对丰度增加与直肠中MUC12表达增加相关(补充注释)。
MUC12具有跨膜单通道域、细胞质尾部和一个富含聚糖的庞大细胞外黏蛋白域。肠上皮细胞和结肠细胞的糖萼由跨膜黏蛋白(如MUC12和MUC17)构建和组成，这些黏蛋白从细胞表面延伸至管腔约一微米。小肠MUC17基糖萼防止细菌直接结合肠上皮细胞，可能影响肠道微生物组成。基于这些发现，MUC12在结肠/直肠糖萼中可能调节粪便中C. cateniformis的相对丰度，进而可能影响痔疮疾病风险。或者，MUC12可能独立影响粪便中C. cateniformis的相对丰度和痔疮疾病风险。需要进一步研究以阐明C. cateniformis、MUC12和痔疮疾病之间的相互作用。
本研究观察到SLC37A2位点中Dysosmobacter sp001916835的新可重复遗传信号。有转录支持SLC37A2(编码位于内质网中的葡萄糖-6-磷酸转运蛋白)是驱动该关联的基因。我们推测宿主细胞糖转运/代谢可能影响宿主-微生物组相互作用。我们观察到Dysosmobacter sp001916835较高丰度与循环中次级胆汁酸异熊去氧胆酸水平降低和3-苯基丙酸水平升高相关。异熊去氧胆酸已被报道是不良cardiometabolic健康标志物，而3-苯基丙酸指示高纤维摄入，表明Dysosmobacter sp001916835相对丰度可能反映健康饮食。然而，需要额外研究以表征将Dysosmobacter sp001916835与人类宿主遗传学联系起来的潜在生物学。
我们观察到ABO和FUT2位点中确定的遗传信号对Mediterraneibacter torques相对丰度的相互作用，支持先前发现。这种相互作用最可能的解释是FUT2是肠道黏膜上ABO抗原表达所必需的。这影响了依赖于非O血型分泌者中具有可及聚糖的抗原的某些肠道微生物物种的相对丰度，为这些物种提供直接能量来源。M. torques是一种已知的黏蛋白糖蛋白降解物，具有强岩藻糖苷酶活性，FUT2活性降低导致岩藻糖基化黏蛋白聚糖减少，可能导致M. torques丰度降低。
FUT2位点中的索引SNP也与心血管相关参数的复合指标相关。进一步单独分析显示，该关联主要由与高胆固醇和高血压的关联驱动。Clostridium sp900540255和高胆固醇之间的联系得到了遗传共定位的强有力证据支持(补充注释)。
有趣的是，FUT2非分泌者具有S. gordonii相对丰度增加，该物种通常存在于口腔中，但也与心血管疾病相关。最近证明，肠道中S. gordonii的相对丰度与SCAPIS队列中亚临床冠状动脉粥样硬化相关。肠道细菌已被提议通过分泌致动脉粥样硬化代谢物或通过局部或远端动脉粥样硬化斑块的感染影响动脉粥样硬化的发生和发展。我们观察到高水平的硫酸对甲酚和咪唑丙酸(与不良cardiometabolic健康相关)通过与某些肠道微生物物种的关联与FUT2非分泌者相关。我们的肠道微生物功能研究表明，FUT2非分泌者也与增强Ihk-Irr(毒力调节)双组分调节系统相关。Ihk/Irr系统影响参与细胞壁合成和修饰的基因表达，这对细菌抵抗中性粒细胞破坏的能力至关重要。我们还做出了有趣的观察，即S. gordonii的相对丰度解释了Ihk-Irr(毒力调节)双组分调节系统活性的大部分方差，表明该KEGG功能模块主要来源于S. gordonii。因此，FUT2非分泌者可能通过S. gordonii相对丰度增加，具有增强肠道微生物逃避宿主先天免疫防御的功能能力。需要进一步研究以确定FUT2分泌者状态、肠道微生物组成和功能以及循环代谢物与健康结果之间的相互作用。
先前的观察性研究报道了肠道微生物组成与BMI之间的关联，但因果方向尚不清楚。在本研究中，两个α-多样性参数(Shannon多样性指数和丰富度)与BMI呈负相关。MR显示，遗传预测的BMI增加降低了Shannon多样性指数和丰富度，效应大小与横断面线性回归分析(观察性关联)相似。此外，我们证明BMI对单个肠道微生物物种的相对丰度产生整体影响，这促成了肠道微生物物种与BMI之间的观察性关联。这些发现提供了BMI(脂肪量的衡量)对肠道微生物组成具有整体因果效应的证据(补充注释)。
本研究的优势包括：(i)发现队列的大样本量，(ii)在大型独立队列中复制，(iii)使用最先进的宏基因组测序进行肠道微生物分析，提供高分辨率的分类和肠道微生物功能信息，以及(iv)获得大规模肠道微生物与循环代谢物的关联，这对机制见解很有用。本研究也有局限性。发现和复制队列主要包括北欧国家的欧洲血统参与者，研究结果可能无法推广到其他地理或血统来源的人群。与先前GWAS相比，本研究为更广泛物种暴露提供了更强的遗传工具，但这些遗传工具仍然相对较弱，通常仅包括一个全基因组显著独立遗传信号，阻止了水平多效性的测试。最后，尽管在本大规模研究中确定了肠道微生物物种的几个新位点，但仍需要使用相同高分辨率分类的队列进行更大规模的荟萃分析，以进一步阐明宿主遗传如何调节肠道微生物组成和功能的遗传结构。
总之，我们的发现支持宿主遗传与肠道微生物组成在人类健康和疾病中的重要相互作用，并证明BMI是整体肠道微生物组成的一个决定因素。
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