摘要
背景：痴呆症是一组具有异质性的临床综合征，通常由多种共存的神经病理过程驱动。尽管阿尔茨海默病神经病理学改变（ADNC）仍是最公认的致病因素，但其他神经退行性病变和血管性病变（包括以边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病神经病理学改变（LATE-NC）、路易体病（LBD）、海马硬化和脑血管损伤）同样常见且显著影响认知结局。理解这些混合病理如何聚集并影响认知障碍的弹性或抵抗能力，对完善诊断框架和开发靶向干预措施至关重要。本研究旨在通过三个互补目标阐明神经病理疾病的异质性及其与临床结局的关系：(1)运用非监督聚类方法识别生物学上连贯的混合神经病理特征群组；(2)确定非阿尔茨海默病病理对ADNC抵抗性与弹性的贡献；(3)跨多个尸检队列探究LATE-NC弹性的神经病理相关因素。
方法：第二章对国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）2899名尸检参与者应用非监督层次聚类，纳入14项神经病理特征。第三章通过多变量逻辑回归和纵向认知评估，分析NACC队列中被归类为抵抗型（无/低ADNC且认知正常）、弹性型（中/高ADNC但认知正常）或损伤型（中/高ADNC且认知受损）参与者的非AD病理特征。第四章针对≥75岁的NACC和成人思维变化（ACT）研究参与者，采用分层回归模型和ACT纵向认知分析，探究与高级LATE-NC（2-3期）弹性相关的因素。
结果：第二至四章均显示混合神经病理疾病对认知结局具有显著影响。第二章识别出五种独特的神经病理特征群组，反映ADNC、LATE-NC、LBD、TDP-43和血管病变的常见组合，这些群组具有生物学可解释性且常与传统临床诊断相符。第三章发现ADNC的抵抗性与弹性均与显著降低的非AD病理负担相关，尤其是路易体病、LATE-NC、海马硬化和动脉硬化。第四章表明LATE-NC弹性与减少的ADNC及海马硬化缺失相关。所有分析均证实较低的混合病理负担与认知弹性高度关联。
结论：跨研究结果表明，认知结局取决于多种神经病理过程的累积与交互效应。这些发现凸显了单病理诊断框架的局限性，支持发展基于生物学的亚型分类方法以纳入混合病理。此类方法对提升诊断精确度、阐明弹性机制以及指导生物标志物和治疗开发至关重要。
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