神经退行性疾病影响全球数百万人，预计未来二十年疾病负担将翻倍。
这类疾病以神经系统部分的缓慢损伤或退化为特征，涵盖阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
目前神经退行性疾病治疗选择有限，药物研发面临疾病机制复杂多样、多重触发因素及模型转化能力不足等挑战。
神经退行性疾病的患者来源模型
利用患者来源细胞的诱导多能干细胞（iPSC）模型有望突破转化瓶颈，因其携带个体特异性遗传突变和独特属性，能更全面反映神经退行性疾病的异质性。
创建此类模型时，从患者体内获取体细胞，通过多能性因子诱导为iPSC，再分化为疾病相关细胞类型。
iPSC可衍生多种神经元细胞，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞，进而构建三维类器官以精准模拟疾病病理。
谢菲尔德大学细胞神经科学与代谢学教授海瑟·莫蒂博伊斯向《科技网络》表示：“采用患者来源模型意味着将患者置于药物研发核心。潜在新疗法在研发阶段即可使用患者特异性材料测试，大幅提升实验室成果向临床转化的成功率。”
她的研究发现，在帕金森病等特定疾病中，患者来源模型对治疗的反应具有一致性，甚至跨越遗传性与非遗传性患者群体。
但莫蒂博伊斯同时指出：“在其他疾病中，患者对治疗的反应存在显著差异，尤其体现在有无遗传病因的患者之间。”
支持药物研发全流程
患者来源模型可贯穿药物研发全流程，从疾病分子机制解析、靶点识别到候选药物高通量筛选。
莫蒂博伊斯强调：“这些模型能深度融入研发各阶段——包括高通量筛选、先导化合物优化，甚至临床试验初期的患者样本分析。”
然而，模型规模化应用面临挑战：“样本是珍贵资源，需谨慎处理。”她建议通过标准化操作流程和严格使用规范，使其适用于大规模药物筛选。
此外，“获取更广泛疾病类型的多样化患者样本仍是关键难题。”
展望神经退行性疾病药物研发的未来
生物标志物技术突破带来新希望：阿尔茨海默病的血液tau蛋白与Aβ42/40比值、ALS及帕金森病的神经丝轻链，可助力早期诊断、疾病进程监测及新疗法效果评估。
“神经退行性疾病药物研发正迎来激动人心的时代。”
莫蒂博伊斯指出：“当前新疗法采用更精密的临床试验设计，专门评估疾病修饰化合物。结合疾病机制认知深化与药物研发技术进步，我们正处在将实验室突破转化为临床效益的关键节点。”
她将在2025年ELRIG药物发现会议上，分享多年积累的患者来源模型数据及其在加速药物研发中的应用策略。
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