红斑狼疮，这种症状千变万化的疾病被昵称为"千面疾病"，露丝·威尔逊的经历生动展现了其诊疗困境：六年间，多位医生对她的皮疹、肿胀、发热和剧痛或误诊或轻描淡写。最终她在急诊室恳求进行最后一次检测，才避免被无果遣返——这项关键检测显示她的肾脏正在衰竭。罪魁祸首竟是她的免疫系统长期攻击自身组织却无人察觉。
"我只希望患者能有更好的诊断途径，不必经历所有这些痛苦、敷衍甚至被质疑真实性的遭遇，"她说。
威尔逊患有的红斑狼疮因其症状多样性得名"千面疾病"，她的故事揭示了免疫系统黑暗面的真实图景。作为影响全球5000多万美国人的自身免疫疾病家族成员之一，红斑狼疮治疗困难且发病率持续上升，堪称医学最大谜题之一。
如今，科学家正基于癌症研究和新冠疫情的发现，破译这些致残性疾病的生物学机制。他们正揭示不同自身免疫疾病的发病通路及看似无关疾病间的关联——目标直指病因治疗而非仅缓解症状。
这项任务极为艰巨。免疫系统"友军误伤"在多发性硬化症中破坏神经，在类风湿关节炎中引发关节炎症，在干燥综合征中导致眼干口干，在1型糖尿病中摧毁胰岛素生成，在肌炎和重症肌无力中削弱肌肉——而在红斑狼疮中，这种攻击可造成全身性破坏。
美国国立卫生研究院（NIH）最新统计显示，自身免疫疾病达140种，虽多属罕见但总体构成主要慢性病诱因，且症状常具隐蔽性。"你看起来很正常。人们见到你时根本想不到你患有如此严重的疾病，"43岁的威尔逊说道。她在与病魔抗争的同时，还致力于向公众甚至医生科普红斑狼疮患者的真实生活。
尽管仍有大量未知领域，近期突破让部分专家开始憧憬：治愈或预防某些自身免疫疾病的方法可能正逐渐接近。
在数十项临床试验中，科学家正利用患者自身免疫细胞清除助长红斑狼疮及其他疾病的异常细胞。这种名为CAR-T疗法的技术，其"活体药物"的早期结果令人鼓舞。首例红斑狼疮患者于2021年3月在德国接受治疗，迄今仍保持无药物缓解状态。
药物替普利珠单抗可延迟注定发病人群的1型糖尿病症状出现，为胰岛素使用赢得缓冲期。NIH据此提出新五年研究计划，主张在其他潜伏性疾病中寻找类似干预窗口。
"这可能是自身免疫研究史上最激动人心的时期，"纽约大学朗格尼健康中心风湿病学家阿米特·萨克塞纳博士表示。
体内战事
免疫系统具备多重重叠机制来识别和攻击细菌、病毒等有害物质，包括训练关键"士兵"——T细胞和产生抗体的B细胞——区分外来物与"自身"。
这是精妙的平衡之举，尤其当病原体常模拟人体分子特征以混淆免疫防御时。尽管免疫系统内置安全机制来遏制异常细胞，但当系统失衡时，自身免疫疾病便会发作。
多种涉及免疫功能的基因会使人易感常见自身免疫疾病。这意味着若家庭成员患病，他人风险可能升高。这些基因可能包含曾保护祖先抵御黑死病等远古威胁的变异，如今却可能导致免疫系统过度活跃。
"基因并非决定因素，"NIH国家关节炎与肌肉骨骼皮肤疾病研究所的玛丽安娜·卡普兰博士强调。研究表明，若同卵双胞胎中一人患病，另一人并非必然得病。感染、特定药物、吸烟和污染物等非遗传因素在触发免疫反应中起关键作用。对红斑狼疮而言，严重晒伤都可能是诱因。
"当遭遇第二次或第三次打击时，免疫系统会宣告'够了，我无法再承受这些伤害'，"负责系统性自身免疫研究的卡普兰解释道。女性比男性更易患自身免疫疾病，可能与雌激素或额外X染色体有关。红斑狼疮尤为明显：90%患者为女性，威尔逊正是典型年轻患者。
她在二十多岁时出现晕厥和全身皮疹，两次怀孕期间症状加剧。带着年幼子女，她因发热、肿胀、关节和背痛辗转求医，直至那次关键的急诊室就诊——她坚持要求进行尿液检测。
数月艰苦治疗保住了她的肾脏。但十余年过去，威尔逊仍每日与红斑狼疮带来的疼痛共存。深度疲劳和脑雾——注意力、短期记忆和多任务处理能力下降——时好时坏。
近年疗法已有改进：从大剂量类固醇和广谱免疫抑制剂，发展到针对特定分子的新选择。威尔逊每月接受红斑狼疮靶向静脉治疗，并服用约六种药物来抑制过度活跃的免疫系统及相关症状。
更棘手的是"发作期"——症状突然显著恶化。对威尔逊而言，这意味突发高烧、肿胀到无法行走的双腿和加剧的疼痛，持续数日至一周。这影响她在医学实验室的工作及与丈夫、 teenage儿子和大学生女儿的相处时光。
"这不是糟糕的人生，只是糟糕的一天，"她常以此自我激励渡过难关。
这位NIH科学家对日常煎熬给出生物学解释：与感冒流感中引发酸痛疲劳的炎症蛋白相同，系统性自身免疫疾病患者体内持续循环着这些物质。
追踪根本原因
"这些是我的宝贝，"NIH卡普兰实验室研究员贾斯汀·邝博士轻柔检查培养箱中的细胞时说道。
邝正在进行鲜有实验室掌握的高难度操作：培养人体最常见白细胞——中性粒细胞。这些"第一响应者"会迅速赶往损伤或感染部位，卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞之一。
其机制在于：某些中性粒细胞会喷出内部物质形成蛛网状结构捕杀病原体，自身则在过程中死亡。但卡普兰指出，红斑狼疮等疾病患者体内存在异常中性粒细胞，会形成过多"网"。她的团队正研究其他免疫防御是否会误判残留物为外来物，从而引发连锁反应。
"我们认为这是基础性初始过程，"卡普兰说，"正探索其发生原因、为何女性更频发，以及能否制定策略阻止该过程而不损害抗感染能力。"
另一共同特征：许多自身免疫疾病患者，尤其是女性，常在异常年轻年龄发生心脏病和中风。卡普兰研究提示，这些恰如其分命名的中性粒细胞胞外陷阱（NETS）可能通过损伤血管、促使动脉硬化而成为关键诱因。
但中性粒细胞体外存活期短，检测患者血液中的成熟细胞无法揭示其异常过程——这正是邝培养的"婴儿中性粒细胞"的价值所在。
解析患者差异
无论诱因如何，红斑狼疮症状千奇百怪，治疗效果因人而异：某些患者可无症状，另一些则不然。
卡普兰指出："红斑狼疮并非单一疾病。我们所称的红斑狼疮可能代表多种具有共同因素的不同病症。"
如何细分红斑狼疮尚不明确，但类风湿关节炎（RA）或提供线索。这种常以手指变形为标志的疾病可攻击任何关节甚至器官，有时导致肺部瘢痕。
与红斑狼疮类似，RA治疗依赖试错法。科学家正探索不同潜在因素以解释差异。一项国际研究利用患者关节组织微样本，根据细胞模式、聚集方式及活性识别出六种炎症亚型。
"这改变了我们对该疾病的认知，"共同作者、西北大学风湿病学主任哈里斯·珀尔曼说。研究人员现正比对患者用药前后关节组织细胞变化，以期指导治疗选择。
与红斑狼疮共处
威尔逊学会户外涂抹防晒霜、戴大帽檐帽子，并通过能量管理避免发作。子女入学后，她重返校园取得学位，进入实验室研究和数据科学领域——这加深了她对自身疾病及治疗的理解。
某日，时任风湿科医生邀请她解答医学生提问。威尔逊回忆道，许多学生仅知"教科书中的红斑狼疮"，却不解患者真实体验。
"我意识到，天啊，我必须开始讲述这些。"
去年二月一个夜晚，威尔逊在马萨诸塞大学陈医学院与线上红斑狼疮支持小组成员首次会面。她热情拥抱两位女性和两位男性成员，大家分享症状治疗经历，也苦笑着讲述亲戚们"多睡觉就能缓解狼疮疲劳"的善意建议。
一个月后，威尔逊赴华盛顿参加狼疮研究联盟会议，呼吁科学家和药企研究人员重视患者对日常生活的反馈，例如新疗法是否改善脑雾症状。
"仅测量身体症状和血液指标的研究'只捕捉到一半故事'，"她说，"若治疗让我思维清晰、重拾生活、做回真实的自己，这与减轻炎症同等重要。"
虽医生尚未推荐实验性治疗，威尔逊近期加入了"狼疮里程碑研究"——该项目将追踪3500名患者的生物样本以深化疾病变异理解。每次发作时，她都会采集指尖血样分享。
"我必须为患者发声，因为想起病初的孤独感，"威尔逊说，"长久以来，我从不愿谈论此事。尤其对孩子，我想让他们知道我会好起来。于是你涂上粉底、口红和三层遮瑕膏，继续前行。"
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