医生们一次又一次地误诊或忽视露丝·威尔逊的皮疹、肿胀、发烧和剧烈疼痛，持续了六年。她在急诊室苦苦哀求进行最后一次检测，才救了自己的性命——当时急诊室正准备再次让她空手而归，没有给出任何答案。
那次孤注一掷的检测发现，这位马萨诸塞州女性的肾脏正在衰竭。罪魁祸首？她的免疫系统长期以来一直在攻击自身，却无人察觉。
“我只希望患者能有更好的诊断途径，不必经历所有这些痛苦、草率的敷衍和情感操控，”她说。
威尔逊患有狼疮，因其症状多样而被称为“千面疾病”，她的经历正是免疫系统阴暗面的缩影。狼疮是众多自身免疫疾病之一，影响着多达5000万美国人及全球数百万人——难以治疗、发病率上升，且是医学界最大的谜团之一。
如今，科学家正基于癌症研究和新冠大流行的新发现，解码这些致残性疾病的生物学机制。他们正揭示导致不同自身免疫疾病的通路，以及看似无关疾病间的联系——旨在攻克病因，而非仅缓解症状。
这是一项艰巨的任务。这种“友军误伤”会破坏多发性硬化症中的神经，在类风湿关节炎中引发关节炎症，在干燥综合征中使眼口干涩，摧毁1型糖尿病中的胰岛素分泌，在肌炎和重症肌无力中削弱肌肉——而在狼疮中，它可能导致全身性破坏。
名单还在延长：美国国立卫生研究院（NIH）最新统计显示有140种自身免疫疾病，许多罕见但总体是慢性病的主要诱因，且症状往往隐匿。
“你看起来很正常。人们见到你，不会想到你患有这种可怕的疾病，”43岁的威尔逊说道，她一边与疾病共存，一边通过志愿服务帮助公众甚至医生了解狼疮患者的生活。
尽管仍有许多未知，但近期进展让部分专家开始期待：或许治愈或预防某些自身免疫疾病的方法已渐行渐近。
在数十项临床试验中，科学家正利用患者自身的免疫细胞清除助长狼疮及其他日益增多疾病的异常细胞。这种名为CAR-T疗法的技术，早期使用这些“活体药物”的结果令人鼓舞。研究人员上月表示，2021年3月在德国接受治疗的首例狼疮患者至今仍处于无药缓解状态。
此外，一种名为替普利珠单抗的药物可延缓注定患病者1型糖尿病症状的发作，为他们争取无需胰岛素的时间。NIH引用这一“诱人证据”，在其新的五年自身免疫研究计划（若获资助）中呼吁探索类似窗口期，以干预其他潜伏性疾病。
“这可能是我们在自身免疫领域有史以来最激动人心的时刻，”纽约大学朗格尼健康中心的风湿病学家阿米特·萨克塞纳博士表示。
免疫系统的内部叛乱
人体免疫系统拥有多种重叠机制来检测和攻击细菌、病毒等有害物质。这包括训练关键“士兵”——T细胞和产生抗体的B细胞——区分外来物与“自身”。
这是一个微妙的平衡过程，尤其考虑到病原体有时会模拟人体分子特征以混淆并绕过免疫防御。尽管免疫系统有内置保障机制来遏制异常细胞，但当系统失衡时，自身免疫疾病便随之而来。
参与不同免疫功能的众多基因可能使人易患常见自身免疫疾病。这意味着若家族成员患病，其他人风险可能增加。这些基因甚至包含曾保护祖先抵御黑死病等远古威胁的变体，但如今可能导致免疫系统过度活跃。
“基因并非全部，”NIH国家关节炎与肌肉骨骼皮肤病研究所的玛丽安娜·卡普兰博士表示。
研究表明，若同卵双胞胎中一人患自身免疫疾病，另一人未必会患病。触发免疫反应的非遗传因素作用重大，如感染、特定药物、吸烟、污染物。在狼疮中，一次严重晒伤都可能是诱因。
“在某个节点，第二次或第三次打击降临，免疫系统会说：‘够了，我无法再承受这些伤害，’”负责系统性自身免疫研究的卡普兰解释道。
女性比男性更易患自身免疫疾病，可能因雌激素或额外X染色体所致。狼疮中尤为明显：90%患者为女性，且多为威尔逊这样的年轻患者。
晕厥和全身皮疹在她二十多岁时开始，并随两次怀孕加剧。带着年幼子女，她因发烧、肿胀、关节和背痛辗转多家医院，直到那次关键的急诊室就诊——她坚持要求进行尿液检测。
数月艰苦治疗挽救了她的肾脏。但十多年过去，这位马萨诸塞州利特尔顿女性仍饱受狼疮日常疼痛折磨。深度疲劳和脑雾——注意力不集中、短期记忆衰退、多任务处理困难——时轻时重。
近年来疗法有所改进：从大剂量类固醇和广谱免疫抑制药物，发展到针对特定分子的额外选择。威尔逊每月接受一次狼疮靶向静脉治疗，并服用约六种日常药物以平息过度活跃的免疫系统及相关症状。
更糟的是“发作期”，症状会突然显著恶化。对威尔逊而言，这带来高烧骤起、双腿肿胀无法行走、剧痛加剧，持续数日至一周。这影响她在医学实验室的工作及与丈夫、青少年儿子和大学生女儿共处的时光。
“生活不算糟，只是日子难熬，”她常以此自我宽慰。
NIH科学家卡普兰对这种日常煎熬给出了生物学解释：与感冒流感时引发酸痛和疲劳的相同炎症蛋白，持续流经狼疮等系统性自身免疫疾病患者的体内。
追踪根本病因
“这些都是我的宝贝，”NIH卡普兰实验室的研究员贾斯汀·邝博士一边仔细观察培养箱中的细胞一边说。
邝正在执行一项罕见实验室能完成的高难度操作：培养中性粒细胞——人体最常见的白血球。
它们是奔赴损伤或感染部位的“第一响应者”，卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞之一。
如何实现？某些中性粒细胞喷射内部物质形成蛛网状结构捕捉杀灭病菌，此过程导致细胞死亡。
但卡普兰指出，狼疮等疾病患者体内存在异常中性粒细胞，会形成过多“蛛网”。她的团队正调查其他免疫防御是否误将残留物视为外来物，从而引发连锁反应。
“我们认为这是基础初始过程，”卡普兰说，“我们正探究其成因、为何女性更常见，以及能否制定策略阻止它，同时不损害抗感染能力。”
另一共同特征：多种自身免疫疾病患者（尤其女性）常在异常年轻年龄遭遇心脏病发作和中风。卡普兰研究显示，这些恰如其名的“中性粒细胞胞外诱捕网”（NETS）可能是关键——它们损伤血管，诱发通常仅见于老年人的动脉硬化。
但中性粒细胞体外存活期短，检测狼疮患者血液中的成熟细胞无法揭示异常过程——邝的“新生”中性粒细胞或能助解此谜。
解析患者差异
无论诱因如何，狼疮症状表现千差万别，某些疗法可使部分患者无症状，却对他人无效。
这表明“狼疮并非单一疾病，”卡普兰说，“我们所称的狼疮可能代表多种具有共同因素的不同病症。”
如何细分狼疮尚不明确。但类风湿关节炎或提供线索。这种疾病以手指变形疼痛著称，但可攻击任何关节甚至器官，有时导致肺部纤维化。
如同狼疮，类风湿关节炎治疗依赖试错，科学家正探索不同潜在因素。一项研究中，国际团队通过患者关节组织微小样本，基于细胞模式、聚类方式及活性，鉴定出六种炎症亚型。
“这改变了我们对该疾病的认知，”共同作者、西北大学风湿病学主任哈里斯·珀尔曼表示。如今研究人员正对比患者用药前后关节组织细胞，以期指导治疗选择。
与狼疮共存
威尔逊学会户外涂抹防晒霜、戴大帽，并精打细算分配精力以避免发作。子女入学后，她重返校园获得学位，投身实验室研究和数据科学工作——更深入理解自身疾病及疗法。
某日，时任风湿病医生请她回答医学生的提问。威尔逊记得许多人只知“教科书中的狼疮”，却不懂患者视角。
“我意识到天哪，我得开始谈论这个了。”
如今情形如何：去年二月的一个晚上，威尔逊既紧张又兴奋地终于见到线上狼疮支持小组成员。在马萨诸塞大学陈医学院，她热情拥抱两女两男。他们分享症状与疗法——以及无奈故事：善意亲友总劝他们“多睡觉”来对抗狼疮疲劳，却不知休息无法战胜此症。
一个月后，威尔逊赴华盛顿参加狼疮研究联盟会议，敦促科学家和药企研发者重视患者对日常生活的报告，例如新疗法是否改善脑雾。
“仅测量体征和血液标志物的药物研究只捕捉到一半真相，”她说，“若治疗让我思维清晰、重拾生活、做回真实的自己，这与减轻炎症同等重要。”
确诊十余年，露丝·威尔逊仍饱受狼疮日常疼痛折磨。深度疲劳和脑雾——注意力不集中、短期记忆衰退、多任务处理困难——时轻时重。
尽管医生尚未推荐实验性治疗，威尔逊近期加入了“狼疮里程碑研究”，该研究将追踪3500名患者的生物样本以深入理解疾病变异。每次发作时，她都会刺破手指采集血样分享。
“我必须为患者发声，因我深知起初的孤独，”威尔逊说。长久以来，“我从不愿谈论此事。尤其对孩子，我想让他们知道我会好起来。于是你涂上粉底、口红和三色遮瑕膏，继续前行。”
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