精神分裂症与痴呆在生命周期中的关联：流行病学联系、认知轨迹及病理生理交互作用Frontiers | Schizophrenia and dementia across the lifespan: epidemiological links, cognitive trajectories, and the pathophysiological interplay

摘要

背景： 精神分裂症是一种严重的精神障碍，特征为多个认知领域的持续性损害，并与晚年痴呆风险升高日益相关。然而，这种关联的性质及其潜在机制仍不清楚。

目标： 本简要综述综合了目前关于精神分裂症患者痴呆风险的证据，重点关注流行病学、认知轨迹、生物学机制以及与阿尔茨海默病、血管性痴呆和额颞叶痴呆的差异关系。

结果： 流行病学研究一致表明，精神分裂症患者的痴呆风险增加两到三倍，但估计值因诊断和确定偏倚而有所差异。认知轨迹呈异质性：许多患者随时间保持认知稳定，而亚组则表现出渐进或加速的下降，与阴性症状、医学合并症和社会因素相关。目前的证据不支持向阿尔茨海默型神经退行性变的统一进展。生物标志物、神经病理学和神经影像学发现揭示了不同的生物学特征，认知储备降低、神经发育脆弱性加速衰老过程以及血管和代谢负担共同导致了痴呆风险。精神分裂症与阿尔茨海默病之间的遗传重叠似乎有限，而与额颞叶痴呆则有部分的临床和分子趋同。MMSE和MoCA等筛查工具由于长期存在的基线认知缺陷可能高估痴呆患病率。性别差异、晚发性精神病和心代谢合并症进一步改变了风险轨迹。

结论： 精神分裂症患者的痴呆风险很可能反映了终身神经发育脆弱性与衰老相关及可改变因素的相互作用，而非疾病特异性的神经退行性通路。需要进行纵向生物标志物指导的研究和量身定制的诊断框架，以改善慢性认知障碍与真正神经退行性变之间的区分。

1. 引言

精神分裂症是一种严重的精神障碍，以慢性功能损害和认知缺陷为特征，后者是该疾病的核心且持久的特征，影响加工速度、注意力、执行功能、记忆和社会认知等域，并在整个生命周期中显著导致残疾[1–3]。在老年人中，这些损害更为明显，并日益被认为是精神分裂症中观察到的痴呆风险升高的重要驱动因素[4]。本简要综述总结了目前关于精神分裂症患者痴呆风险的证据，涵盖阿尔茨海默病、血管性痴呆和额颞叶痴呆，重点关注流行病学、认知轨迹以及不同痴呆类型中的疾病特异性模式。文献检索主要在PubMed中进行，特别关注纵向研究、荟萃分析和综述文章，以捕捉长期认知轨迹和痴呆风险（1994年至2025年的出版物）。关于检索策略、检索词、选择标准和研究筛选程序的更详细描述见补充材料。

2. 精神分裂症、成年期与痴呆风险

严重精神疾病与痴呆风险升高相关——双相情感障碍风险最高，其次是精神分裂症和重度抑郁症[5,6]。对8600万名患者的分析揭示了精神分裂症的年龄和性别特异性共病模式，包括晚年谵妄、痴呆和各种躯体疾病风险增加[7]。一项涵盖超过1200万人的荟萃分析表明，非情感性精神病性障碍使痴呆风险增加一倍以上（RR≈2.5）[8]。多个国家的大型人群和注册研究报道，精神分裂症患者的痴呆风险增加两到三倍，尤其是在65岁之前和中年诊断的个体中[9–11]。在一个医疗保险队列中，精神分裂症患者的痴呆患病率从66岁时的28%上升到80岁时的70%，而匹配对照组分别为1.3%和11.3%[12]。一项包含超过20万例精神分裂症患者痴呆案例的荟萃分析证实了痴呆风险显著升高，但存在显著异质性[13]。倾向评分匹配分析进一步显示，各痴呆亚型的风险均升高（例如AD的aHR≈2.1），心代谢、神经和物质相关共病显著放大脆弱性[9]。在女性和老年群体中观察到更强的关联，凸显了精神分裂症-痴呆共病日益增长的公共卫生重要性[14,15]。总体而言，大型注册研究和纵向研究一致表明，精神分裂症与后续痴呆风险增加相关，尽管一些非常老年患者的队列与年龄匹配对照组相比显示出减弱或无显著差异[16–22]。此外，精神分裂症患者痴呆诊断患病率升高可能部分反映了诊断误分类和确定偏倚，而非单纯的真正神经退行性过程。长期存在的基线认知缺陷、认知储备降低、累积的抗精神病药物暴露以及机构照料史可能降低在正常老化过程中达到临床痴呆标准的阈值，即使没有原发性神经退行性病理[2,23,24]。此外，功能损害——痴呆诊断的必要组成部分——在精神分裂症患者整个生命周期中经常存在，这使慢性精神疾病相关残疾与进行性神经退行性变之间的区分复杂化[24]。精神分裂症患者的痴呆风险可能因诊断和确定偏倚而被部分高估，但真正的升高风险很可能仍然存在。Stafford等人[25]证明，在非常晚发性精神分裂症中，在考虑了潜在的误诊和确定偏倚后，关联显著减弱（HR：2.22），而未经调整的估计值为HR：4.22。Moraiti和Porfyri[26]指出研究存在显著局限性，包括样本量小和选择慢性老年患者，Lyketsos等人[27]强调精神分裂症的痴呆发展“并非不可避免”。然而，精神分裂症患者的痴呆风险显著高于无严重精神疾病者，一项涉及超过800万参与者的大型回顾性队列研究证明了这一点[28]。

新兴证据表明，抗精神病药物暴露可能与精神分裂症患者的痴呆风险增加相关，一项研究报道65岁以下个体风险增加92%（HR=1.92）[29]，其他研究将特定药物（奥氮平、利培酮、氯氮平）与阿尔茨海默病风险升高联系起来，可能通过损害小胶质细胞淀粉样蛋白-β清除[30]；然而，死后数据未证实接受治疗的患者中阿尔茨海默型神经病理学增加[31]。难治性精神分裂症与选择性工作记忆缺陷和海马体积减少相关，而非全面损害[32]。重要的是，精神分裂症的痴呆风险估计可能因医疗保健获取和诊断差异而受到混杂，因为精神分裂症谱系障碍患者更不可能获得先前的轻度认知障碍诊断或抗痴呆治疗，并可能经历痴呆的延迟识别[33–35]。因此，尽管流行病学数据强烈支持精神分裂症与痴呆之间存在关联，但它们并未一致表明与阿尔茨海默病存在疾病特异性的因果联系，强调了进行纵向生物标志物指导和精细化诊断框架研究的必要性。选定研究见表1。

表1. 精神分裂症痴呆风险及认知衰退的选定研究

EHR：电子健康记录；HR：风险比；IRR：发病率比；IQ：智商；M：百万；RR：相对风险。

3. 精神分裂症的认知轨迹

尽管痴呆风险增加，但精神分裂症的认知衰退具有高度异质性。横断面荟萃分析一致显示老年精神分裂症患者存在大范围的全面认知缺陷，而纵向研究和荟萃分析主要在1-5年的短期至中期支持相对稳定，即使在慢性疾病和功能性损伤患者中也是如此[36–40]。纵向研究识别出不同的认知轨迹，包括稳定、逐渐下降和更快恶化过程。约一半患者保持认知稳定，而较小的亚组表现出适度或加速下降，尤其是那些具有严重阴性症状、反复精神病发作、治疗抵抗或机构照料史的患者[2,41–43]。认知域的波动可能发生于复发-缓解模式相关。一项对23项纵向研究的系统综述发现，晚年认知衰退的证据不一。在应用DSM/ICD痴呆标准的三项研究中，两项报告痴呆患病率增加。在评估特定认知域的研究中，结果异质，许多研究未控制教育、血管负担或载脂蛋白E基因型等关键风险因素[44]。此外，系统综述进一步支持精神分裂症谱系障碍中存在多种认知表型，包括认知保留、中间和全面受损亚组[45]。当衰退发生时，通常适中且具有域特异性，流体能力比结晶化功能（如语言知识）更脆弱，后者通常保持稳定或改善。然而，超过10年的长期研究仍然有限且结果不一致[46]。总体而言，证据略微倾向于存在晚年认知衰退，但尚不清楚这反映了精神分裂症的病理生理学还是叠加的风险因素。

4. 精神分裂症认知筛查：效度考量

认知障碍是精神分裂症的核心特征，通过使用简易精神状态检查（MMSE）[47]和蒙特利尔认知评估（MoCA）[48]等筛查工具的多项研究一致显示。精神分裂症患者的MoCA评分通常在17.91–22.7范围，表明轻度至中度损害。例如，Amdur等人[49]报道112名稳定患者的平均值为22.7±4.3，Rademeyer等人[50]在30名门诊患者中发现22.53±3.91，Doğu等人[51]在135名患者中报告17.91±3.83。在约631名参与者中，Dedovic等人[52]观察到83.7%的得分低于26[53]。这些结果与人群常模（27.4±2.2）形成对比，证实认知缺陷在精神分裂症中普遍存在[48–53]。

一项包含56项研究（n=5588）的荟萃回归发现，精神分裂症患者的MMSE评分每4年下降约1点——比一般人群快五倍——主要由住院患者驱动，而社区居住的患者保持相对稳定[54]。在272名部分缓解的门诊患者中，所有年龄段的得分均低于人群常模2-3分，但差距未随年龄扩大；表现与教育程度和种族相关，记忆、注意力和构图任务最常见困难[55]。中老年门诊患者（n=161）得分显著低于对照组，23%的患者MMSE评分≤24。损害在延迟回忆和注意力方面最为突出，较低得分与较低教育水平、结构化生活、未婚状态及严重阴性症状相关[56]。

尽管MMSE能识别临床相关的缺陷，但可能无法捕捉到MoCA可以检测的细微认知损害。在小型临床样本（n=30）中，与MMSE相比，MoCA显示中等灵敏度（41.7%）和特异度（66.7%）[57]。在一个较大的门诊队列（n=64）中，MoCA有效检测了轻度和重度认知损害（AUC≈0.81–0.82），还解释了功能结局的额外方差[58]。MoCA表现也与教育、疾病严重程度和阴性症状相关，并能预测住院时长[59]。首发性精神病的长期随访研究进一步证实了MoCA与MATRICS共识认知成套测验（MCCB）的同时效度，提出在慢性精神病性人群中采用<25的切点界定损害[60]。

我们无法找到报道先前诊断为精神分裂症随后又被诊断为痴呆的患者中MoCA或特定MMSE得分的纵向变化数据。在73名住院老年精神分裂症患者中，使用MMSE将66%分类为“痴呆”，表明认知损害患病率高[61]。在筛查评估中，画钟测验（CDT）的有效性也得到了强调[62,63]，以及INECO额叶筛查（IFS）[64]。

综上所述，这些发现强调，精神分裂症中的基线认知缺陷可能混淆对MMSE和MoCA评分的解读，可能导致对痴呆风险的高估或低估。因此，临床医生在评估精神分裂症的认知衰退时，应考虑这些筛查工具的局限性以及个体患者因素，如教育程度、疾病严重程度和生活环境。

5. 性别差异与晚发性精神分裂症

证据一致表明精神分裂症在发病年龄、病前功能、症状特征和物质使用方面存在性别差异。男性通常发病更早、病前功能更差、阴性症状更严重、情感症状更少以及酒精或药物滥用率更高，而关于更广泛的精神病理学、神经认知、社会认知和个人资源的研究结果则不一致[65]。这些性别和年龄依赖性差异延伸至痴呆风险。在一般精神分裂症人群中，男性显示出略高的风险（发病率比2.38；95% CI 2.13–2.66）和更高的痴呆相关死亡率（相对风险5.19 vs 女性2.40）[10,66]。然而，患有晚发性精神分裂症（40岁后发病）的女性风险最高，发展痴呆的可能性是早发患者的3-4倍，年龄特异性模式显示65岁以下相对风险最大，65岁后绝对风险达到峰值[10,26]。在女性中，精神病性症状随激素变化而波动：在月经周期低雌激素阶段、产后或雌激素降低治疗后加剧，更年期与幻觉、妄想增加、认知功能降低及抗精神病药效下降相关[67,68]。围绝经期是一个敏感的神经生物学时期，在此期间雌激素信号下降破坏大脑生物能量调节，导致脑代谢低下状态，可能增加晚年对神经退行性过程的脆弱性[69,70]。

晚发性精神分裂症（LOS；发病>45岁）似乎保留了与早发形式相似的遗传易感性，而非常晚发性精神分裂症样精神病（VLOSLP；发病>60岁）越来越多地被视作一种异质性且可能是多因素的情况[71,72]。VLOSLP与死亡率升高相关——主要由于躯体合并症和意外——并且与后续痴呆风险升高相关，相比非精神病性对照[73,74]。VLOSLP在女性中更常见，主要表现为阳性症状、较低的遗传负荷以及更高死亡率，主要与躯体合并症和意外有关[2]。一些纵向数据表明，一部分晚发患者后来发展为痴呆，最常见的是阿尔茨海默病，支持了在某些个体中VLOSLP可能代表神经退行性变的前驱阶段的假设[25,75,76]。然而，这种解释仍有争议。当控制年龄时，极晚发精神病患者在认知上与早发组无差异，尽管表现出更显著的阳性症状[77]，并且痴呆发病率不高于老年早发精神分裂症人群[74]。认知方面，LOS最一致的特征是执行功能和视空间损害，有证据表明约在65岁左右出现衰退，尽管现有数据受到样本量小且常为住院患者的限制[23]。此外，晚发性精神分裂症呈现出与阿尔茨海默病和晚发性抑郁症不同的认知特征，以学习损害大于回忆损害为标志[78]。总之，这些发现表明，尽管晚发性精神病在某些情况下可能预示正在发生的神经退行性变，但它并不统一地代表原发性痴呆过程，不应自动等同于此。

与轻度认知障碍相比，精神分裂症患者的回忆和命名功能可能相对保留，但在注意力、言语流畅性和视空间功能上存在相似缺陷，进一步使鉴别诊断复杂化[79]。这些发现共同表明，精神分裂症的认知衰退反映了由疾病时机、基线认知储备和衰老相关过程塑造的异质性轨迹，而非向神经退行性变的统一进展。

虽然精神分裂症患者痴呆患病率升高的机制尚不清楚，但提出的解释包括高躯体合并症负担、内在认知和脑功能障碍、与痴呆部分共享的病因学通路，以及抗精神病药物治疗和不良健康行为的影响[13]。高躯体合并症患病率[例如，50岁以上患者中代谢综合征占39%]进一步促进了加速的认知老化和痴呆风险[80]。精神分裂症以高心血管和代谢合并症率、社会孤立、吸烟和缺乏体育锻炼为特征，这些都是已知的痴呆风险因素[81–84]。一项包含27项研究（n=10,174）的系统综述和荟萃分析发现，代谢综合征、糖尿病和高血压与精神分裂症更严重的全局认知损害显著相关，尤其影响执行功能、记忆和注意力，而肥胖和胰岛素抵抗显示较弱或无显著效应[85]。一致地，合并代谢综合征和糖尿病与更严重的认知缺陷相关[86]。共享机制可能涉及肠-脑轴失调，而精神分裂症中肥胖的高患病率可能反映了多因素影响，包括抗精神病药物治疗、生活方式及遗传和心理社会因素[87]。

多项研究一致表明，男性精神分裂症患者的心血管死亡率显著高于女性，心血管疾病是首要死因，并与显著升高的标准化死亡率比相关[88,89]。这种男性超额死亡率引入了性别特异性痴呆估计中的生存偏倚可能性。正如更广泛的流行病学研究所强调的，男性较高的过早死亡率可能人为地抬高观察到的女性痴呆患病率，因为存活到痴呆典型发病年龄的男性较少[90]。选择性生存的性别差异因此可能部分解释了报道的女性痴呆发病率较高[91]。Copeli等人[92]承认在老年精神分裂症患者中不能排除生存偏倚，但其影响的实证量化仍然缺乏。在精神分裂症人群中，认知损害严重程度显著影响结局，严重受损患者因复发而住院次数更多，生活质量低于轻度受损者[93]。

6. 精神分裂症、阿尔茨海默病与共享易感性：遗传与家族视角

在英国生物银行486,297名参与者的大型队列中，双相情感障碍（BD）和重度抑郁症（MDD）患者的阿尔茨海默病风险显著增加（HR=2.37和1.63），而精神分裂症显示临界关联，共同表明精神障碍可能通过部分不同的致病机制作为阿尔茨海默病的独立危险因素[94]。遗传研究表明精神分裂症与阿尔茨海默病之间存在适度但正向的关联，同时两者与较低的一般认知能力存在共同联系[95]。基于大型全基因组关联研究（GWAS）的孟德尔随机化分析表明，精神分裂症的遗传易感性与全因痴呆、阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险增加相关[96]。

双生子研究一致估计阿尔茨海默病的遗传度（71%）远高于GWAS结果，表明大部分遗传风险仍未由当前识别的常见变异解释[97]。精神分裂症是一种高度遗传的疾病，尽管估计值因研究设计和方法而异。大型双生子和人群研究一致报告高遗传度，通常在约70%至80%以上，包括在全国性双生子队列中采用考虑截尾的方法估计为79%[98]，芬兰双生子样本中为83%[99]，Maudsley双生子登记中为82–85%[100]，综合综述中约80%[3]，以及丹麦超过260万个体的人口队列中为0.67（95% CI 0.64–0.71）[101]。全基因组关联研究同样支持显著的遗传易感性，尽管存在常见变异未捕获的“遗传度缺失”的证据[102]。相比之下，基于家庭的设计得出的估计值较低，核心家庭遗传度为31%，大家庭为44%[103]，基于原始一致率数据的分析表明更适中的校正估计值（约23%），突出了共享环境和方法学假设的影响[104]。荟萃分析证据进一步支持精神分裂症易感性的显著遗传贡献及其与可遗传认知特征在大型样本（>800,000个体）中的重叠[105]。家庭和人群研究有力证明了精神病性障碍的高遗传度，随着与患病亲属遗传亲近度的增加，风险急剧上升[106–108]。检查家族史的研究进一步表明，精神病家族负荷与发病年龄略早、阴性症状更严重相关，性别依赖性交互作用支持素质-应激模型，而非确定性遗传机制[65,109]。

基因组分析表明精神分裂症与阿尔茨海默病之间无直接遗传相关性，但与孤独、社会经济劣势、多基因风险及家族精神病史等社会和环境因素的共享关联，以适度方式交互影响个体精神分裂症风险轨迹[110,111]。精神分裂症多基因风险与阿尔茨海默病中精神病呈负相关的发现进一步反对共享病因通路[112]。在此框架内，观察到的精神分裂症、妄想障碍、LOS和痴呆之间的关联可能反映了精神病相关易感性的连续谱，而非直接遗传途径特异性地易患阿尔茨海默病[95]。然而，研究检查了精神分裂症父母或精神分裂症认知特征子女的结局，但均未评估痴呆作为结局[113]。现有研究关注的是父母患有严重精神疾病的子女患精神疾病的风险——显示到成年时发展此类疾病的概率为32%[114]。然而，据我们所知，我们无法找到专门检查精神分裂症子女与家族史相关的痴呆风险的研究。环境应激源可能塑造与精神分裂症风险相关的表观遗传模式；处于家族高风险中的青少年在表观遗传年龄上表现出差异，表明生物学老化轨迹改变，尽管应激相关甲基化变化的确切机制仍不清楚[115]。总之，这些发现表明，精神分裂症与痴呆之间的任何共享遗传易感性更可能通过间接通路和情境因素介导，而非通过重叠的、疾病特异性的遗传结构。

性别分层的全基因组和转录组分析显示阿尔茨海默病遗传结构存在显著性别差异，包括女性特异性位点和通路，表明对神经退行性变的易感性部分依赖于性别[116,117]。在常染色体显性和散发性阿尔茨海默病中，遗传风险因素——最显著的是APOE-ε4——与性别交互作用，塑造认知轨迹和神经病理负担，在女性中观察到更强的关联，尤其是在晚年[118–121]。APOE-ε4表现出强烈的性别依赖性效应，女性（尤其是在中老年）比男性更容易受到AD相关神经退行性变的影响，包括tau积累增加、更明显的海马和颞叶皮层萎缩以及更大的认知和精神神经负担[118,121,122]。值得注意的是，即使在认知正常个体中，女性APOE-ε4携带者表现出更强的默认模式网络中断、代谢低下和皮层变薄，表明在阿尔茨海默病临床前阶段可检测到的女性特异性易感性[123–125]。现有证据不支持APOE-ε4与独立性AD病理的精神分裂症风险之间存在一致关联。几项病例对照研究发现患者与对照之间的APOE-ε4等位基因频率无显著差异[126–128]，一项荟萃分析得出结论，APOE-ε4在高加索人群中最多与精神分裂症适度相关，不发挥主要病因作用[129]。尽管一项较早研究报道精神分裂症中APOE-ε4频率较高[130]，但这些发现未得到一致复制。相反，有些数据表明APOE-ε4在某些亚组中甚至可能频率较低，如发病年龄较晚（>31岁）的个体[131]。然而，新兴的纵向证据表明APOE-ε4可能影响精神分裂症的临床病程。在对116名首次住院个体进行的20年随访中，ε4携带与精神病症状（特别是幻觉和妄想）的年龄相关性恶化相关[132]。虽然ε4频率在患者与对照之间不一致，但它与症状严重程度、较差结局相关，暗示在塑造阳性症状表达中起作用。然而，不同人群的发现仍不一致，包括关于发病年龄的冲突结果[133]。此外，一项对29项病例对照研究的荟萃分析也证明了年龄的显著调节作用，APOE-ε4与精神分裂症的关联在老年个体中更为明显[132]。

González-Castro等人[134]的一项荟萃分析，包括28项关联研究（4,703名对照；3,452名患者），发现APOE变异与精神分裂症之间无总体关联。值得注意的是，在亚洲人群中出现了ε3等位基因的保护效应，而在高加索样本中未观察到关联，这强调了种族变异性和可能的性别依赖性效应。除了遗传关联外，APOE可能具有机制相关性。ε4等位基因与髓鞘分解和阿尔茨海默病中的加速认知衰退有关，精神分裂症中也有髓鞘异常的报道。支持这种重叠，死后研究显示背外侧前额叶皮层（特别是布罗德曼9区和46区）中APOE表达增加，这些区域与精神分裂症的执行功能障碍有关[133]。尽管阿尔茨海默病与精神分裂症的整体基因表达模式不同，但两种疾病在颞上回（BA22）表现出重叠的分子失调，可能涉及自噬通路，提示部分共享的生物学底物[135]。遗传证据进一步支持精神病性症状风险的趋同：较高的精神分裂症多基因风险评分与阿尔茨海默病患者出现妄想可能性增加相关，表明两种疾病之间存在精神病易感性的共享责任[136]。炎症机制也可能重叠，因为白细胞上的髓样细胞2型触发受体（TREM2）表达在阿尔茨海默病和精神分裂症中都升高，尽管TREM2下游TYROBP的表达差异不显著，或没有直接的精神分裂症相关遗传效应，凸显其作为跨疾病生物标志物的潜力[137]。

7. 精神分裂症与阿尔茨海默病：神经影像学和生物标志物视角

早期的神经病理学研究基于相对较小的尸检队列，一致未能证明精神分裂症患者中阿尔茨海默型病理（包括淀粉样β沉积和神经原纤维缠结）的患病率或严重程度增加，即使在临床痴呆患者中也是如此，这表明“纯粹”精神分裂症的认知缺陷源于与经典阿尔茨海默病神经退行性变不同的生物学机制，尽管这些结论应谨慎解读，因为样本量有限[139–146]。

生物标志物和神经病理学研究表明，精神分裂症的认知衰退不能简单等同于阿尔茨海默病。脑脊液图谱不同于经典阿尔茨海默病模式：虽然观察到淀粉样蛋白β42（Aβ42）水平降低，但tau浓度通常正常甚至降低，这与阿尔茨海默病中tau升高形成对比[147,148]。外周生物标志物数据同样提示一种独特的模式，与对照组相比，血清总tau和p-Tau水平较低[149]。蛋白质组学分析显示多种Aβ亚型的广泛降低，而非阿尔茨海默病中可见的选择性Aβ42降低，淀粉样相关标志物与全局认知和治疗暴露相关[150]。

神经病理学发现异质。虽然精神分裂症的痴呆严重程度与神经炎性斑块和海马缠结有关（尤其是在APOE-ε4携带者中），支持认知储备减少假说[151]，但只有少数老年患者符合阿尔茨海默病的完整神经病理学标准（在一个队列中为7.6%），许多人显示混合病理或无明确的神经退行性底物[152,153]。结构成像研究进一步显示精神分裂症和阿尔茨海默病中存在重叠的白质微结构异常，与情景记忆和执行功能障碍相关，但这些发现并未确立统一的神经退行性过程[154–156]。精神分裂症和阿尔茨海默病都与海马和杏仁核体积减小相关，尽管关联模式因发病年龄和阴性症状严重程度而异[157]。扣带回和眶额皮层观察到灰质体积减少，但与认知或精神症状强度无明显相关性[158]。在老年精神分裂症患者中，合并痴呆与更严重的认知障碍以及海马、杏仁核和丘脑体积减小相关[159]。在精神分裂症中，海马衰退比健康老龄化更陡峭，并与认知和功能损害相关，然而这种减少通常在早期出现，独立于痴呆，限制了其对阿尔茨海默病的特异性，并使晚年的鉴别诊断复杂化[24,160]。此外，神经影像学研究揭示了精神分裂症和阿尔茨海默病中既有重叠也有不同的脑网络改变。对162名AD/MCI患者、181名精神分裂症患者和315名对照进行的静息态功能连接性分析显示，共享和疾病特异性的网络异常，主要由默认模式、视觉和皮层下网络驱动[161]。结构磁共振成像分析同样实现了81%的区分疾病准确性，并确定皮层下体积（尤其是壳核）作为分类晚发性精神病的标志物[162]。两种疾病均显示丘脑核团体积减小，精神分裂症中右侧背内侧核与思维紊乱和幻听相关[163]。在情绪处理过程中，额-顶-边缘系统激活改变与两种疾病的行为性社交功能障碍相关，提示独立于诊断的社交障碍共享神经底物[164]。此外，较低的血浆脑源性神经营养因子（BDNF）水平与较差的认知表现相关，减少的BDNF与慢性精神分裂症中较低的MMSE评分相关[165]。

痴呆诊断增加与一致的神经病理学发现缺失之间的差异可能反映了多种机制。这些包括精神分裂症固有的神经生物学过程，这些过程无法使用标准的死后标志物检测，以及由于认知储备减少而放大的正常衰老影响。其他风险因素，如物质使用、社会经济逆境和长期抗精神病药物治疗，可能损害认知而不产生宏观的神经病理学变化[24]。

记忆障碍——尤其是延迟回忆——仍然是两种疾病的关键重叠特征[166]，尽管特定的神经心理学测量（如言语记忆和抽象推理）可能有助于诊断区分[167]。在精神分裂症内，认知异质性具有临床意义。更好的执行功能、工作记忆和病前功能与长期缓解相关[168]，而非缓解住院患者在加工速度、注意力和工作记忆方面表现出更大的损害[169]。

总体而言，这些发现表明，与精神分裂症相关的痴呆风险反映了与阿尔茨海默病的适度遗传重叠、家族和性别调节的易感性、环境暴露以及神经生物学变化之间的复杂相互作用，而非与经典阿尔茨海默型病理的简单趋同。

8. 精神分裂症与血管性痴呆

血管性痴呆影响约2.4%至30%的精神分裂症患者，不同研究间差异显著。Park等人[170]在一项全国性韩国研究中专门发现患病率为2.4%，而Moraiti和Porfyri[26]报道在精神病性患者中较高范围为30%。在一个大型倾向评分匹配队列中（6,040名精神分裂症患者；24,160名对照），精神分裂症与全因痴呆风险显著增加相关（aHR=1.80），尤其是阿尔茨海默病（aHR=2.10）和血管性痴呆（aHR=1.67），心代谢、神经和物质相关合并症进一步放大风险，而第一代和第二代抗精神病药反与较低的痴呆发病率相关[9]。一项大型台湾队列研究显示，精神分裂症与阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险均显著增加[171]。这种关系似乎复杂，在精神病症状持续时间较短（≤5年）的患者中观察到最大的痴呆风险，而慢性患者（10年以上）则显示较低风险[26]。血管性认知障碍在LOS中诊断更频繁[172]。

甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）T等位基因和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）Val等位基因等遗传变异与精神分裂症中受损的叶酸/同型半胱氨酸代谢、内皮功能障碍和较差的执行功能有关，支持血管和认知缺陷的遗传贡献[173]。此外，增加精神分裂症风险的基因似乎与较高的中风风险相关，尽管证据仍在出现。Rødevand等人[174]使用全基因组关联研究发现精神分裂症与心血管疾病风险因素之间存在广泛的遗传重叠，识别出跨血压、血脂、2型糖尿病和冠状动脉疾病等多条通路的共享位点。更具体地说，Ibrahim等人[175]在慢性精神分裂症患者中鉴定出hsa-miR-146a C>G基因变异与精神分裂症和急性缺血性中风均相关，通过神经炎症和氧化应激通路起作用。然而，已识别的特定共享遗传变异数量仍然有限，大多数分子证据是最近的。遗传重叠似乎复杂，不同风险因素的效应方向各异。

神经血管单元（包括微血管、胶质细胞、周细胞和神经元）的功能障碍可能代表连接精神分裂症与2型糖尿病和代谢综合征等心代谢状况的共享机制。神经血管内皮损伤和血脑屏障破坏可能促进神经炎症和氧化应激，导致认知和行为障碍[173]。其他机制可能涉及钙（Ca2+）和环磷酸腺苷（cAMP）信号通路失调，影响神经传递和神经元存活[176]，以及与谷胱甘肽代谢受损和线粒体功能障碍相关的氧化应激易感性增加[177,178]。精神分裂症和血管性痴呆都涉及导致认知障碍的胆碱能功能障碍，但精神分裂症主要与额-扣带回区域的α7烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）异常相关，而血管性痴呆主要影响海马和皮层下结构的α4β2 nAChRs[179]。

证据表明精神分裂症中血管性痴呆的风险持续升高，但确切患病率仍不确定。这种差异可能源于研究人群、诊断标准和区域医疗保健背景的不同。

9. 精神分裂症与额颞叶痴呆

证据表明，精神分裂症与额颞叶痴呆（特别是行为变异型FTD，bvFTD）之间的关系比与阿尔茨海默病的关系更密切。遗传研究支持部分病因重叠：患有额颞叶痴呆的家庭显示精神分裂症患病率增加，已识别出共享的分子底物，包括颗粒蛋白前体基因（GRN）突变，以及微管相关蛋白tau（MAPT）和细胞粘附分子2（CADM2）风险基因[180–182]。全基因组分析进一步揭示了显著的遗传相关性，在突触传递、免疫、神经发育和白细胞介素信号传导中有数十个共享基因和通路[183]。罕见的家族病例描述了最初诊断为精神分裂症的个体后来出现额颞叶痴呆，通常与GRN、MAPT或含缬酪肽蛋白（VCP）突变相关[184]。

临床上，重叠相当大。早发性额颞叶痴呆可能在痴呆诊断前数年即出现显著的精神病症状，高达三分之一的30岁以下患者最初被诊断为原发性精神病性障碍[184]。一些严重的慢性精神分裂症患者表现出认知缺陷，在模式和严重程度上类似于bvFTD，尤其是住院患者[185]。此外，在老年精神分裂症队列中，一部分符合正式痴呆标准——最常见的是bvFTD——表明神经退行性过程可能在易感个体中共存[186]。尽管存在这种临床和遗传重叠，生物标志物和影像学发现支持生物学区别。bvFTD中血清神经丝轻链（NfL）水平升高，但在精神分裂症中则否，有助于鉴别诊断[187]。磁共振成像研究显示额颞叶痴呆中突变特异性的萎缩模式，包括GRN携带者的不对称受累和MAPT突变病例中更对称的变化[188]。总之，这些发现表明精神分裂症与额颞叶痴呆共享部分遗传和临床交叉点，但仍然是生物学上可区分的实体，仅在部分患者中出现真正的神经退行性变。

基于人群的研究为额颞叶痴呆中的性别差异提供了最强证据，一致显示男性发病率和患病率更高。一项发病率研究报道男性发病率几乎是女性的两倍[189]，早发性痴呆队列也显示额颞叶痴呆中显著的男性优势[190]。这些差异似乎因亚型和遗传状态而异，在散发性行为变异型额颞叶痴呆中观察到男性优势，但在遗传决定的形式中则否[191]。我们未能找到任何研究探讨被诊断为精神分裂症的男性是否比女性面临更大的发生额颞叶痴呆的风险。

精神分裂症的阴性症状——如情感淡漠、言语贫乏、持续行为和社会退缩——与额叶损伤和额颞叶痴呆患者观察到的症状非常相似，提出了共享临床表现的可能性。两种障碍都表现出执行功能障碍，尽管这些缺陷在额颞叶痴呆中往往更严重。精神分裂症与额颞叶痴呆的临床相似性可能模糊诊断界限，尤其是在早发性额颞叶痴呆或LOS病例中，重叠特征可能导致误诊[188]。在1,870名患者中，bvFTD样结构模式（前额叶、岛叶、边缘系统萎缩）在精神分裂症和重度抑郁症中比阿尔茨海默病样模式更常见，并且与高体重指数、精神运动迟缓、情感脱抑制和偏执观念等临床特征相关[192]。荟萃分析证据表明，首发精神分裂症与额颞叶变性的灰质缺陷存在显著的空间重叠，特别是在双侧尾状核、左侧岛叶和双侧钩回，表明这些区域要么共享易感性，要么有部分重叠的病因[193]。神经心理学、神经影像学和神经病理学的一致发现表明，两种障碍的阴性症状和认知障碍主要与前额叶皮层功能障碍有关，而幻觉等精神病性症状似乎与颞叶病理更密切相关[188]。bvFTD的多模态荟萃分析识别出前内侧额叶皮层、前岛叶、丘脑和基底节作为核心枢纽，萎缩与代谢低下之间部分解离。这些额-岛叶和皮层下环路调控情绪调节、奖赏处理、共情和执行控制，支持bvFTD与精神分裂症之间的神经生物学重叠。心理理论缺陷可能继发于执行功能障碍，为共享的临床特征提供了机制性解释[194]。图1和表2总结了选定研究中最重要的发现。由于字数限制，支持FTD列的详细数据将提供在补充材料中。

图1. 精神分裂症与其他痴呆之间的关系。

表2. 精神分裂症和主要痴呆综合征的关键生物标志物和神经影像学特征

CSF：脑脊液；DTI：弥散张量成像；MRI：磁共振成像；PET：正电子发射断层扫描。

10. 精神分裂症患者痴呆发病后的认知轨迹

关于先前存在精神分裂症的个体在正式诊断为痴呆后认知轨迹的数据仍然稀少且不一致。虽然流行病学研究有力证明了精神分裂症中痴呆发病率的增加，但探讨痴呆确立后认知进展速率的研究少得多。

在阿尔茨海默病中，精神分裂症患者的进展似乎是异质的。病例系列和小的观察性研究提示尽管有明显的脑萎缩，但认知衰退相对缓慢[195,196]，以及相反的快速恶化，以学习受损和加速遗忘为特征，类似于典型的阿尔茨海默病轨迹[197]。个别病例报告进一步记录了痴呆发病后短期内急剧下降[198]，强调了显著的个体间差异。一致地，一项大型回顾性队列研究比较了精神分裂症谱系（n=1,217）和情感障碍（n=2,264），显示尽管精神分裂症患者更早出现认知问题和更早的痴呆诊断，但他们的认知衰退速率是渐进的（约每年1-1.4个MMSE分数）而非快速进展，这反驳了主要的快速衰退表型[35]。总体而言，现有证据不足以确定精神分裂症是否以一致方向改变了阿尔茨海默病的进展。

关于额颞叶痴呆的证据同样有限，且主要基于病例。一些报告描述了在最初类似精神分裂症的表现之后，出现伴有显著行为和结构恶化的快速进展病程[192,199,200]，而其他病例则提示进展缓慢，持续数年甚至数十年，尤其是在染色体9开放阅读框72（C9orf72）相关疾病的遗传介导形式中[184,201]。系统综述得出结论，目前数据太零碎，无法可靠地描述精神分裂症患者额颞叶痴呆的进展速率[202]。

对于血管性痴呆，我们无法找到直接检查精神分裂症患者诊断后认知轨迹的研究。尽管精神分裂症与加速的认知老化和增加的血管风险因素负担相关[4,10]，但该人群中血管性痴呆进展的亚型特异性数据目前缺乏。

综合来看，现有文献揭示了一个重要的研究空白：虽然精神分裂症与痴呆风险升高持续相关，但痴呆发病后认知衰退的速率和模式仍未被充分描述，并且可能因痴呆亚型而异。此外，显著的基线缺陷可能因地板效应限制标准神经心理学测试检测后续衰退的敏感性，可能掩盖疾病过程中非线性的认知轨迹[2,203]。

11. 讨论

新兴证据支持将精神分裂症视为一种以早期神经发育脆弱性和后期加速或失调衰老为特征的疾病。死后研究显示突触可塑性相关基因表达改变，包括腺苷酸环化酶相关蛋白2（CAP2）和discs large MAGUK支架蛋白1（DLG1）减少，CAP2下调在神经退行性疾病中也有观察到，提示突触功能障碍的共享机制[204]。大规模神经影像学荟萃分析进一步显示结构性脑龄提前，精神分裂症的平均脑预测年龄差异为+3.5年，独立于临床特征[205]。生物学衰老标志物同样表明加速衰老轨迹，与年龄相关躯体疾病和痴呆风险增加相关[206]。在分子水平上，前额叶皮层的年龄相关基因表达不同，但部分重叠——尤其在疾病早期阶段——提示衰老相关通路的过早参与[207]。多基因易感性，反映在更高的精神分裂症多基因风险评分上，与较差的认知、海马和前额-边缘结构及连接性改变以及更严重的临床结局相关，表明遗传风险在儿童期和青春期就已导致认知储备减少[208,209]。精神分裂症与表观遗传改变有关，包括DNA甲基化变化、组蛋白修饰和非编码RNA失调，可能影响涉及多巴胺能信号传导和神经发育的基因表达[115]。遗传易感性与产前及早期生活环境逆境相互作用，可能破坏突触发生、髓鞘形成和大规模网络发育，表现为病前智商较低和发育迟缓[209]。

在一个假设性的整合框架内，精神分裂症可以被概念化为一种状况，其中早期神经发育脆弱性与后期的加速衰老相互作用，增加了认知衰退和痴呆的易感性，但不暗示一种疾病特异性的神经退行性通路[2,203,210]。基因集分析支持这种双重框架，表明神经发育和神经退行性相关通路都对脑老化和认知衰退有贡献[211]。精神分裂症和阿尔茨海默病都与较低的普通智力相关，而它们的直接遗传相关性似乎适中但为正，与部分共享但有限的遗传重叠一致[95,212]。因此，一些个体可能带着降低的认知储备进入成年期，使得晚年的血管、代谢或年龄相关损伤足以跨越临床痴呆阈值[24]。基于现有证据，可以谨慎假设，由于先前存在的认知缺陷，精神分裂症患者的认知韧性——即在存在病理情况下维持认知表现的能力——降低，而抵抗力（定义为低于预期的神经病理负担）尚不清楚，需要基于生物标志物的研究[213]。纵向神经影像学研究进一步表明，在一部分患者中，这些早期易感性之后是加速或适应不良的衰老过程，包括早期灰质丢失和随后超过正常衰老预期的进行性白质恶化[206,210,214]。在精神分裂症病程中观察到的慢性低度神经炎症和氧化应激可能累积性地损害神经元完整性，破坏神经血管单元和血脑屏障，增加白质和海马的脆弱性，可能将早期发育风险与后期认知衰退联系起来[173]。代谢和血管合并症，包括糖尿病、高血压和代谢综合征，可能通过增加脑血管负担和缺血性损伤进一步加速认知衰退，从而升高血管性或混合性痴呆的风险[215]。总之，这种假说性模型将精神分裂症的痴呆风险概念化为认知储备的加速耗竭，源于早期遗传和发育脆弱性与数十年的炎症、氧化、生活方式相关、治疗相关和躯体因素暴露之间的相互作用，而非直接进展为阿尔茨海默病[208,210]。另一个提出的概念框架区分了“原发性”认知障碍（假设反映疾病相关的神经生物学改变）和“继发性”认知障碍（可能源于症状、药物治疗、代谢紊乱或社会逆境等可改变因素）[216]。在此框架内，发生在病前和前驱阶段之间的早期认知恶化——有时被描述为“压缩的衰老”期——可能反映了原发性神经发育脆弱性与早期继发性影响的汇聚，使晚年认知轨迹的解读复杂化[203]。神经发育（“静态脑病”）模型提出认知缺陷在疾病发作后相对稳定，这一模式得到了荟萃分析证据的支持[2]。

尽管患有精神分裂症的女性通常表现出更好的短期结局，但与更年期相关的改变、长期治疗暴露和机构收治与选择性认知衰退相关，特别是在加工速度和言语记忆方面[41,67,217]。此外，女性在临床前阶段往往表现出更大的认知韧性，随后在轻度认知障碍和痴呆发作后经历不成比例的加速认知衰退和神经退行性变，导致比男性更严重的多域损害，尽管淀粉样蛋白负担相似[213,218–221]。

当前证据强调了精神分裂症个体在认知特征和轨迹上的显著异质性。因此，应将标准化认知评估纳入常规临床实践，使用对纵向变化敏感的工具，考虑病前功能，并尽量减少地板和天花板效应[46]。同时，用于痴呆诊断的认知工具在精神分裂症中可能缺乏特异性，因为阳性和阴性症状、药物效应以及低基线认知储备可能导致在无原发性神经退行性病理的情况下出现痴呆水平得分[24]。图2显示了考虑到性别差异的认知变化的假设轨迹。

图2. 精神分裂症认知轨迹的假设性生命周期模型。此示意图说明了与健康对照组相比，精神分裂症个体在整个生命周期中的理论认知轨迹。所描绘的斜率和模式是概念性的，并非来自直接的纵向建模数据。相反，它们代表了本综述中讨论的发现的综合，包括病前损害、中年异质性稳定或波动，以及可变的晚年结局的证据。黄色阴影区域表示晚发性精神分裂症（LOS；发病>45岁），而棕色阴影区域表示非常晚发性精神分裂症样精神病（VLOSLP；发病>60岁），其与痴呆风险增加有关，并越来越多地被概念化为神经退行性变的潜在前驱表现，尽管因果关系尚未证实。阴影的痴呆区域反映了流行病学研究中报告的痴呆风险升高，并不暗示统一或不可避免的进展。该图旨在作为基于本文所综述文献的综合概念框架[3,10,12,13,25,26,42,66,72,76,95,203,209]。

12. 结论

精神分裂症与持续性认知障碍和显著升高的痴呆风险相关，证据指向由神经发育脆弱性及后期神经退行性和心代谢过程塑造的异质性认知轨迹。虽然与阿尔茨海默病的关联适中，但与额颞叶痴呆的趋同性更强。总体而言，精神分裂症赋予晚年认知衰退一种多因素且临床多样的风险特征。临床上，这些发现强调了进行常规认知监测、管理心代谢风险因素以及早期识别具有加速衰退风险的个体的必要性。然而，当前证据受到诊断异质性、许多研究的随访期短以及生物标志物、遗传和纵向认知数据整合不足的限制。

考虑要点：

• 未来的研究可以考察多基因风险评分是否能区分后来发展为痴呆与未发展为痴呆的精神分裂症个体，以厘清遗传与环境因素的贡献。
• 迫切需要明确检查精神分裂症和痴呆患者诊断后认知轨迹的纵向研究，因为当前证据几乎只关注发病率而非进展。
• 针对精神病高危个体的预防性干预措施，包括心理、药理学和营养策略，在荟萃分析中显示出适度益处，尽管仍需进一步良好对照的试验。新兴证据强调了靶向炎症和氧化应激的化合物（如omega-3脂肪酸和N-乙酰半胱氨酸）的潜力，而基于生物标志物的风险分层仍然是一个关键的未来优先事项[3]。

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参考文献

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