要点：
- 缺乏TFPI的小鼠在胚胎发育期间因血管生成过度上调而发生脑血管异常，导致死亡。
- aPC过度表达通过改变8个与血管生成、血小板功能和缺氧相关的基因表达，挽救了致死性。
摘要：
缺乏组织因子途径抑制物（Tfpi-/-）的小鼠因过量凝血酶产生以及相关的脑血管缺陷（称为肾小球样体）而死于胚胎期。我们将一种能产生超活化小鼠蛋白C（hMPC）的转基因引入Tfpi+/-小鼠，以确定过量活化蛋白C（aPC）是否能纠正Tfpi-/-胚胎中的脑血管缺陷。Tfpi-/-/hMPC+胚胎存活至成年。尽管胚胎致死性得到挽救，但hMPC仅将肾小球样体数量减少了36%，并且未能阻止肾小球样体内纤维蛋白沉积或血脑屏障破坏。然而，Tfpi-/-/hMPC+大脑中的缺氧和细胞死亡减少，表明hMPC的细胞保护作用促成了Tfpi-/-的挽救。在Tfpi-/-/hMPC+的P10幼崽中，肾小球样体完全消失，揭示了TFPI对胚胎脑血管发育具有独特的时间性影响。对E15.5脑组织进行的批量RNA测序发现，血管生成增加是Tfpi-/-大脑中改变的最主要生物学过程，包括编码apelin、adrenomedulin和UNC5b的基因变化，这与肾小球样体内丰富的内皮尖端细胞一致。这些血管生成基因的表达增加被hMPC转基因逆转。这些发现将TFPI定义为胚胎血管生成过程中凝血酶生成的关键抑制因子，它在发育中的脑血管内部或周围时间性地发挥作用，其作用不能被其他抗凝蛋白所补偿。这些发现强调了凝血蛋白酶及其活性调节在多种生物学过程中的重要性。
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