弗罗斯特一家：十岁的安娜贝尔、十三岁的克拉拉及其父母尼娜与西蒙。
图片拼贴由哈佛员工朱迪·布洛姆奎斯特制作。图片由尼娜·弗罗斯特提供
哈佛科学家帮助十岁患者的父母升级对抗罕见神经疾病的战斗
尼娜·弗罗斯特深知可能已来不及治愈女儿，但她仍坚持战斗——这项工作终将改变其他孩子的生命。
十岁的安娜贝尔·弗罗斯特罹患一种罕见疾病，会引发严重到导致脑损伤、认知缺陷和运动障碍的癫痫发作。在安娜贝尔生命的头两年，尼娜和丈夫西蒙始终与这种无形的威胁抗争，医生们屡次尝试却无法给出解释。
可能性从癫痫到脑肿瘤不等。一位专科医生甚至表示，安娜贝尔或许会自然痊愈。
"我们永远不知道下一次发作何时到来，也无法预知严重程度。我们时刻保持警惕，密切观察着。"
尼娜·弗罗斯特
直到更换就医地点——从华盛顿特区转至波士顿儿童医院——加上医学上的偶然机遇，她的病情才被确诊为儿童交替性偏瘫症（AHC）。
尽管诊断结果让弗罗斯特夫妇知道了威胁孩子生命的疾病名称，却未带来多少宽慰。相反，它明确了前方的挑战：AHC患者面临的艰难道路；科学家对这种全球仅影响数千人的遗传病知之甚少；最令人心痛的是，治愈的可能性微乎其微。
"多年来，我们一直在承受安娜贝尔疾病的猛烈攻击，"尼娜说，"我们永远不知道下一次发作何时到来，也无法预知严重程度。我们时刻保持警惕，密切观察着。"
如今，部分归功于弗罗斯特夫妇的努力，AHC领域的局面已发生转变。
2025年8月，哈佛大学与布罗德研究所研究员刘如昱在《自然》发表突破性论文，其团队2019年开发的基因编辑技术成功修正了实验室小鼠的AHC遗传缺陷。更重要的是，接受治疗的小鼠癫痫发作频率和严重程度显著降低，认知能力改善，寿命大幅延长。用刘如昱的话说，这些小鼠从一种在人类中往往使患者活不过中年的疾病中"得到显著改善"。
刘如昱团队描述的技术有望治疗AHC以外的遗传性神经疾病。运营专注AHC及其他罕见病非营利组织的弗罗斯特指出，科学家已记录约2000种单基因脑部疾病，包括亨廷顿病、弗里德赖希共济失调，以及家族性帕金森病和某些肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
刘如昱团队联合八家机构的合作者，成功修正了致病基因的五种不同突变，燃起了希望：他们开发的或许不是一次性解决方案，而是一个能快速重写AHC相关遗传缺陷的平台，甚至可能适用于其他疾病。安娜贝尔的突变类型正是其中之一。
"结果相当惊人，"刘如昱说。作为哈佛大学化学与化学生物学系自然科学托马斯·达德利·卡伯特讲席教授，他表示："我不知晓此前有人用先导编辑技术治愈神经疾病。我们研究疾病，分析最常见突变，随后用碱基编辑和先导编辑这两种已知方法，针对其中多个突变进行修正。"
"情况严重且令人恐惧"
当尼娜·弗罗斯特重看2015年安娜贝尔出生后的家庭录像时，她注意到AHC的早期迹象，包括该病特征性的眼球震颤（不自主眼动）。很快，安娜贝尔开始每周发作一两次，导致瘫痪，最严重时可持续数日。母亲记得频繁呼叫救护车，抵达医院后却发现医生束手无策。
在波士顿儿童医院的尼娜与安娜贝尔·弗罗斯特。
图片由尼娜·弗罗斯特提供
当安娜贝尔两岁时，全家从华盛顿住所前往波士顿儿童医院，预约了哈佛神经学家菲利普·珀尔的诊疗。这次"二次诊疗"的时机恰到好处：珀尔刚参加完关于儿童交替性偏瘫症的会议。弗罗斯特夫妇带来一段录像，显示安娜贝尔连接着测量脑电波的脑电图仪。
"我们说，'看，我们终于捕捉到一次癫痫发作'，"弗罗斯特回忆道，"但他查看脑电图记录时却显示没有发作。我们说'这是同一时段的视频'，显示她正在经历某种非癫痫性但显然严重的状况。"
珀尔安排了基因检测，发现ATP1A3基因突变——这是AHC最常见的突变基因。此后，弗罗斯特夫妇加入围绕该疾病形成的患者、家长与科学家社群。很快，他们对安娜贝尔病情的任何疑虑都烟消云散。尼娜仍难忘观看一位年轻女性AHC发作视频的冲击。
"我们看到的是一种熟悉但极其严重的未来景象，"她说，"视频中她出现症状的那一刻，我们毫不怀疑：这就是我们患上的确切疾病。但情况严重且令人恐惧。"
为强化AHC科学研究并提升患者及家庭的优先级，弗罗斯特夫妇创立了非营利组织RARE Hope，旨在筹款、影响试验方向，并成为研究人员与患者的枢纽。2019年的首次筹款活动筹集了90万美元。
但若无前景广阔的科学突破，再多资金也无济于事。2021年，刘如昱团队用碱基编辑技术治疗早衰症的小鼠研究取得成果后，这个家庭决定将AHC作为模型，探索该技术治愈遗传病的能力。
"我们一直在开发不同小鼠模型，其他条件也逐渐成熟，"弗罗斯特说，"但当时我们需要向这位科学家证明价值——在我们看来，他是全球最杰出的科学家之一。"
弗罗斯特夫妇准备了详细提案，依托安娜贝尔出生以来积累的知识，并建议与缅因州杰克逊实验室等机构合作（该实验室已开发两种AHC相关突变的小鼠模型）。提案还融入了他们对患者社群的深度联系，以及对能最大程度改善患者生活的技术进步的理解。刘如昱印象深刻。
尼娜和西蒙·弗罗斯特是"罕见病社区中最精力充沛、执行力最强的组织者之一，"他说，"见证他们运作令人惊叹。他们基本召集了关键参与者，随后我们共同制定科学计划，由团队执行，并与杰克逊实验室等多方合作。"
进展迹象
大多数儿童交替性偏瘫症由ATP1A3基因突变引起，该基因控制神经细胞中带电荷的钠钾离子行为。突变改变大脑信号传导，导致癫痫和瘫痪。已知约50种ATP1A3突变与AHC相关，其中三种占AHC病例65%以上。
当刘如昱实验室在2021年底关注该疾病时，研究人员尚不清楚患者大脑中确切发生了什么。最简单的解释是突变基因不再产生正常蛋白质——一种调节神经细胞钠钾离子平衡的酶——这种缺失导致AHC。若是如此，传统基因疗法（向细胞添加正常基因副本以重启酶的正常生产）可能有效。
但另一种可能是突变基因产生的酶本身具有负面效应。此时仅恢复正常酶供应还不够，还需停止突变酶的生产。
当团队尝试传统基因疗法时，症状毫无改善，表明AHC确实由正常酶缺失和突变酶的负面效应共同导致。他们随后部署最前沿工具——先导编辑技术，精准修正突变基因，阻断突变酶生成并恢复正常酶生产。
刘如昱实验室的博士后亚历山大·苏萨和霍尔特·萨凯（论文共同第一作者）首先在AHC患者衍生的人类细胞中实验，随后在AHC小鼠细胞中测试。结果令人鼓舞：编辑方法高效修正了致病突变，且基因组其他区域几乎无非预期改变。概念验证确立后，苏萨和萨凯联系了杰克逊实验室罕见病转化中心研究主任、论文第三共同第一作者马库斯·特里。三人合作在模拟两种AHC突变的小鼠中测试先导编辑策略。
亚历山大·苏萨。
霍尔特·萨凯。
四周后，团队确认先导编辑器在靶细胞中实现预期改变。接下来需要等待观察症状变化。两个月后，对照组小鼠开始死亡，答案初现端倪。在随后10个月中，治疗组小鼠癫痫发作更少，发作后恢复更快，认知能力改善证据更明显。
"我们知道真正取得了突破，"苏萨说。
数月后，针对携带不同AHC突变小鼠的第二轮治疗获得类似结果，表明该技术可能适用于所有AHC突变。
"看到基因编辑使两种小鼠品系都得到改善非常振奋，这证明该方法在不同突变间具有普适性，"苏萨说，"这确实非常、非常、非常酷。"
尽管如此，重大空白依然存在。研究仅治疗了幼龄小鼠，在启动人体试验前需解决关键问题，据论文共同资深作者、杰克逊实验室罕见病转化中心副总裁卡桑德拉·卢茨所述。
"我们正在开展次终极实验：在生命后期治疗患病小鼠，观察'能否获得相同效果'，"卢茨说。作为刘如昱的长期合作者，她表示："这将为我们如何开展临床试验提供重要参考。"
长远规划
这些发现可能成为AHC患者及其他神经功能障碍治疗的起点。刘如昱团队表示，新的合作正在形成。
"展望未来，我们在探索更具扩展性的技术，"萨凯说，"目前正致力于用先导编辑同时靶向基因中所有已知突变。"
"我希望未来几年内能明确临床路径，知道抵达患者所需的步骤。"
刘如昱
尽管充满希望，刘如昱对过度承诺AHC治愈持谨慎态度——科学史上不乏激动人心的实验室成果未能转化至患者案例。其团队正计划后续研究，若顺利将推进至人体试验。
"这不意味着临床试验明天或今年启动——甚至明年可能也不会——但意味着我们已启动流程，希望最终获得监管批准，开展直接修正这种可怕疾病根源的临床试验，"他说，"我希望未来几年内能明确临床路径，知道抵达患者所需的步骤。这是目标。"
这对安娜贝尔意味着什么，她的父母尚不确定。尽管患病，这位十岁女孩依然快乐，与十三岁的姐姐克拉拉就读于母亲曾就读的华盛顿特区学校。她能读写（数学较弱），在助教协助下与同龄孩子同班上课。
"她热爱生活，"尼娜说，"她让我们的生活充满回报与快乐，这太美好了。"
AHC是一种无情的疾病。尼娜认为先导编辑"真正具有变革性"，标志着基因编辑的快速进步，为患者带来希望。但基因编辑疗法可能越早实施效果越好。数十年病程造成的损害，即使最成功的基因疗法也可能无法逆转。
因此，RARE Hope正从多条战线寻求潜在治疗方案，包括通过AI辅助分析现有药物。尼娜表示，更大愿景是让安娜贝尔成为帮助尽可能多患者的不懈努力的灵感来源。
"我们考虑的是全年龄段患者——安娜贝尔正经历这个年龄段谱系，"她说，"有最可能从基因疗法受益的幼儿，也有最可能从再利用药物中获益的年长患者，这些药物能减少发作但未必覆盖全部症状。我们从一开始就认为，开发多条改善患者生活的路径很有价值，这正是我们正在做的。"
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