一个月前，一名51岁的男子在接受一项临床试验中使用的实验性基因治疗后病危。开发该疗法的公司Sarepta Therapeutics告知美国食品药品监督管理局（FDA），该病例可能危及生命。
几周后，这名男子因急性肝功能衰竭去世，Sarepta于7月3日按常规程序向FDA报告了这一死亡事件。但自此之后，许多事情似乎都未按照标准流程进行。
这名男子患有肢带型肌营养不良症，这种疾病会导致肌肉无力。而用于治疗他的基因疗法已知存在肝损伤的风险。另外两名接受Sarepta另一款获批基因疗法Elevidys治疗的杜氏肌营养不良症患者，也在今年死于肝功能衰竭。针对此前的死亡事件，Sarepta已停止向部分年长的杜氏患者提供Elevidys。
但Sarepta并未将这名51岁男子的死亡视为“重大信息”（material），这是一个监管术语，指某事件重要到必须公开披露。该死亡事件直到7月17日才被公开披露，而就在前一天，Sarepta刚刚召开了一次电话会议，宣布将搁置肢带型肌营养不良症疗法以及其他多个项目的业务重组计划。
华尔街分析师对Sarepta缺乏透明度感到愤怒，迫使该公司于7月18日匆忙召开另一场电话会议，解释为何未披露该男子的死亡事件。此举引发了关于该基因疗法、甚至Elevidys安全性的严重质疑。
FDA似乎也感到愤怒。尽管几周前就已知悉最近的患者死亡事件，并且已经与Sarepta讨论过Elevidys标签变更问题，但该机构于周五要求Sarepta停止向杜氏患者运送该药物。在声明中，FDA暗示其正在调查Elevidys与实验性疗法之间是否存在共同成分。
Sarepta拒绝了FDA的要求，表示将继续向仍能行走的年轻杜氏患者运送Elevidys——该公司声称，现有证据仍支持对该群体的治疗效果。
这场Sarepta与FDA之间的对峙事件极为罕见。分析人士认为，FDA可能会正式尝试将Elevidys撤出市场，这将分裂多年来一直帮助Sarepta推动FDA监管灵活性的患者群体。对于基因疗法领域而言，此次危机发生之际，投资已经枯竭，其未来显得格外脆弱。以下是五个关于接下来可能发生情况的关键问题：
Elevidys的未来前景如何？
背景知识：FDA于2023年6月首次批准Elevidys，加速批准用于4至5岁且仍能行走的杜氏患者。一年后，该机构将适应症扩大至4岁及以上、可行走和不可行走的杜氏患者。
这两个决定都颇具争议，因为Sarepta的Elevidys试验数据未能证明该疗法能显著改善运动功能。然而，杜氏社区普遍接受了Elevidys，并推动其成为美国上市最快的基因疗法。
最近的死亡事件引发的安全担忧可能改变这一局面。然而，在Sarepta不配合的情况下，FDA彻底停止Elevidys销售的选择有限，且可用的手段也需耗时较长。
在拒绝FDA停止销售的请求时，Sarepta表示，在较年轻、可行走的患者中，没有新信息表明安全性风险增加。两名死亡患者均为青少年，其疾病已导致他们无法行走。
这一区别在临床上非常重要，因为Elevidys是以体重计算剂量的，因此年幼、体重较轻的患者接受的剂量更少。此外，由于他们处于疾病早期阶段，治疗窗口可能更大。
这一区别也有监管层面的影响。2024年6月，当FDA扩大Elevidys批准时，它将加速批准转换为对可行走患者的完全批准。而对于不可行走患者，Elevidys的批准仍为“加速批准”，这意味着Sarepta需进一步证明该群体的疗效。
FDA对加速批准的疗法有更多请求撤市的工具，而非传统批准的疗法。但即便如此，其强制制药公司停止销售产品的能力仍受限于一个需要监管通知、意见征询期和公开听证会的流程。
在一次高调案例中，FDA用了两年半时间才将一种早产药从市场上撤下。另一例发生在2023年立法赋予FDA更多权限后，仍耗时232天。
分析人士认为FDA仍可能尝试。Cantor Fitzgerald分析师Kristen Kluska在一份客户报告中写道：“我们认为FDA不会轻易放手——尽管我们无法预测具体时间（因为此类事件先例不多），但有很大可能FDA最终会迫使该产品退市。”
目前，FDA已通知Sarepta，Elevidys的适应症应仅限于可行走患者。该机构在声明中表示：“我们致力于进一步调查该产品在可行走患者中的安全性，并将在必要时采取额外措施保护患者。” — Ned Pagliarulo
为何FDA迟迟未介入？
FDA在周五声称采取了“迅速行动”，暂停了多个Sarepta试验，并要求该公司停止所有Elevidys发货。这些措施是在“新的安全担忧”显示患者可能面临“不合理且显著的疾病或伤害风险”后采取的。
FDA局长Martin Makary在声明中表示：“我们支持满足未满足医疗需求的药物，但一旦出现严重的安全信号，我们也会毫不犹豫采取立即行动。”
据Sarepta称，FDA早在两周前就已知悉最近这起发生在6月的死亡事件。但直到7月18日，在该死亡事件通过媒体报道和Sarepta电话会议公开后，FDA才采取行动。
Sarepta补充称，Elevidys“没有新的或变化的安全信号”，并指出最近的死亡发生在一种实验性疗法中，其制造方式和剂量均不同。不过，这两种疗法都使用相同的病毒载体进行体内递送。
Sarepta因迟迟未披露最近的死亡事件而受到批评，公司首席执行官Doug Ingram上周表示，公司认为该事件“既不重大也不相关”。其股价因此暴跌。
但华尔街分析师认为监管机构的延迟反应“令人费解”。“这表明FDA的决策可能更多受到社会因素而非科学或监管先例的影响。”Leerink Partners分析师Joseph Schwartz写道。
他补充道：“这让人们越来越难以预测FDA未来将如何行事。”并指出，这对“监管机构和公司”的“形象”都很糟糕。 — Ben Fidler
Sarepta接下来将走向何方？
Sarepta历史上大部分时间都处于亏损状态，但因Elevidys在2024年实现盈利。公司曾预计财务状况将在未来几年持续改善，今年2月预测2024年总收入将达到29亿至31亿美元。分析师预计Elevidys自身将超过20亿美元，使Sarepta能够负担超过40个基于基因疗法、基因编辑和RNA技术的项目。
这些预测迅速崩溃。Sarepta在停止向不可行走患者运送Elevidys后修订并暂停了财务指引，上周又裁员近40%，并削减多个药物项目。基因疗法研究这一曾经的重点领域，如今只剩下一个针对肢带型肌营养不良症的项目。
这家生物技术公司现在依靠三款“外显子跳跃”疗法治疗杜氏，预计每年可带来9亿美元收入，而Elevidys至少应带来每年5亿美元。与Arrowhead Pharmaceuticals的RNA合作项目可能在未来带来更多药物。
但Sarepta可能面临更大的财务风险。公司约有10亿美元债务将于2027年到期，并计划本周与贷款人讨论近期发展是否构成“重大不利事件”，从而引发财务后果。分析师Sami Corwin写道，如果Elevidys被完全退市，公司可能需要进行“大规模组织削减”才能偿还债务并维持运营。
即便如此，投资者仍在质疑Sarepta是否能在不进一步削减的情况下偿还债务。
此外，Sarepta的外显子跳跃药物和Elevidys未来可能面临竞争威胁，进一步动摇其核心业务。而且FDA宣布的临床暂停至少会延迟其下一个接近上市的产品——一款针对肢带型肌营养不良症的基因疗法——的推出时间。William Blair分析师Sami Corwin周一写道。 — Ben Fidler
杜氏社区将如何回应？
在过去十年左右的时间里，FDA批准了多种杜氏药物。
这些药物为患者、护理人员和倡导者社区带来了希望，面对一种缓慢剥夺儿童行走和独立功能能力的致命疾病。它们也考验了FDA，突出了评估罕见致命疾病疗法时的复杂决策，以及患者团体（许多团体获得制药公司资助）对监管机构施加的压力。
如今，这个社区正处于一家公司与监管机构之间的高风险对峙中心。在过去几个月中，他们得知临床试验中多起死亡事件，这可能改变他们对Elevidys风险收益平衡的看法。他们看到Elevidys的准入受限、临床试验暂停，以及Sarepta与FDA之间关于Elevidys市场状态的矛盾报告。
“那些为获得这种疗法而不懈奋斗的家庭、已经接受治疗的家庭，以及正在等待治疗的家庭，现在比以往任何时候都面临更多疑问。”著名患者倡导组织Parent Project Muscular Dystrophy在声明中写道。PPMD正在“紧急寻求答案，并呼吁Sarepta和FDA提供明确和透明的信息。”
“这些发展令人痛苦，并动摇了许多家庭多年来一直怀有的希望。”另一个大型倡导组织Muscular Dystrophy Association在另一份声明中补充道。
如果FDA试图完全撤回Elevidys，可能会引发一场与受过良好教育且组织严密的患者社区的激烈冲突，这可能会影响FDA的决策。这种冲突是注重形象的监管机构可能希望避免的。
此举还将与Makary和现任FDA生物制品评价与研究中心负责人的Vinay Prasad的信息形成反差。Prasad曾强烈批评其前任Peter Marks两次推翻机构工作人员的决定，批准并扩大Elevidys的使用。但与Marks一样，他和Makary都承诺在审查罕见疾病基因疗法时保持灵活性。 — Ben Fidler
对基因疗法领域意味着什么？
患者死亡事件及其处理方式，正值基因疗法领域自身面临危机之际。
这些疗法的开发者难以证明它们能稳定盈利。物流、财务和行政障碍阻碍了已获批疗法的采用，进而影响了在研疗法的前景。整个生物科技行业投资低迷的情况下，基因和细胞疗法公司受到的打击尤为严重。
这一最新事件带来了两个挑战。首先，患者死亡事件再次引发基因疗法自1999年Jesse Gelsinger死亡事件以来一直潜藏的安全担忧。Elevidys及其Sarepta的实验性肢带型疗法使用一种名为AAV的工程病毒，已成为向靶细胞递送功能性基因的首选方法。然而，研究人员警告，高剂量的这些疗法存在显著风险，如今这些风险再次浮出水面。
Cantor Fitzgerald分析师Eric Schmidt周五在一份报告中写道，他听到投资者和公司担忧Sarepta停止大量基因疗法研究“将是AAV平台的又一次重大挫折。”
Sarepta的信息披露不足也可能带来自身后果。“人们担心Sarepta的失败可能成为类似Theranos/Vioxx/Gelsinger事件，进一步打击该领域的一般投资者信心。”他补充道，这些生物技术安全丑闻曾导致投资下滑。
他问道：“在哪个其他行业，一家公司的收入预测能在几周内从约50亿美元暴跌至几乎为零？哪家行业的投资者如此依赖管理层提供准确信息？一个声称将患者放在首位的行业，为何偏离了轨道？”
当然，Sarepta的信誉问题源于自身，但对于一个急需投资者重拾信心的行业而言，可能会产生连锁反应。 — Ned Pagliarulo
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