加州大学旧金山分校和格莱斯顿研究所的科学家发现了一对在严重阿尔茨海默病模型中显示出治疗效果的抗癌药物。从左至右：Marina Sirota博士、Yaqiao Li博士和Yadong Huang博士。（照片由Michael Short/Gladstone Institutes提供）
加州大学旧金山分校和格莱斯顿研究所的科学家发现了一些抗癌药物有望逆转阿尔茨海默病在大脑中引发的变化，从而可能减缓甚至逆转其症状。
该研究首先分析了阿尔茨海默病如何改变人类大脑单细胞中的基因表达，即细胞中基因的活性。随后，研究人员寻找已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，这些药物能引起与阿尔茨海默病相反的基因表达变化。
他们特别寻找那些可以逆转神经元和其他称为胶质细胞的大脑细胞中基因表达变化的药物，这些细胞在阿尔茨海默病中均受到损伤或改变。接着，研究人员分析了数百万份电子医疗记录，显示一些接受这些药物治疗其他疾病的患者患阿尔茨海默病的风险较低。
当研究人员在阿尔茨海默病小鼠模型中测试排名前二的两种药物——均为抗癌药物时——的组合时，发现它减少了小鼠的脑部退化，并恢复了它们的记忆能力。
“阿尔茨海默病会引发大脑复杂的改变，这使得研究和治疗变得困难，但我们的计算工具使我们能够直接应对这种复杂性，”UCSF Bakar计算健康科学研究所代理主任、儿科学教授、该论文的共同高级作者Marina Sirota博士表示。“我们很高兴通过计算方法找到了基于现有FDA批准药物的潜在联合疗法。”
该研究结果于7月21日发表在《Cell》期刊上。研究部分由美国国立卫生研究院（NIH）和国家科学基金会资助。
在模拟阿尔茨海默病的小鼠模型中，一种名为tau（绿色）的蛋白质在大脑中聚集，如下图所示：
UCSF科学家发现的两种FDA批准的抗癌药物——来曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan）——单独使用时对减少大脑中tau蛋白聚集几乎没有效果：
来曲唑
伊立替康
然而，两者的联合使用减少了这些蛋白聚集物的数量，并改善了小鼠的学习和记忆能力。
（图片由Li等人，《Cell》期刊提供）
大数据揭示新的阿尔茨海默病疗法
阿尔茨海默病影响着美国700万人，导致认知、学习和记忆能力持续下降。然而，几十年的研究仅产生了两种获得FDA批准的药物，而这两种药物都无法显著延缓病情发展。
“阿尔茨海默病可能是许多基因和蛋白质的多种变化共同破坏大脑健康的后果，”格莱斯顿转化医学中心高级研究员兼主任、UCSF神经学和病理学教授、该论文的共同高级作者Yadong Huang博士表示。“这使得药物开发变得极具挑战性——传统上我们是为单一驱动疾病的基因或蛋白质开发一种药物。”
“所有加州大学医疗中心收集的丰富数据直接指引我们找到了最有希望的药物。这有点像一次模拟的临床试验。” UCSF前研究生、现为Gladstone博士后学者、该论文第一作者的Yaqiao Li博士说道。
研究团队使用了三个研究项目中公开的阿尔茨海默病大脑数据，这些研究测量了来自已故捐赠者大脑细胞的单细胞基因表达情况，无论他们是否患有阿尔茨海默病。他们利用这些数据生成了阿尔茨海默病在神经元和胶质细胞中的基因表达特征。
研究人员将这些特征与“连接图谱”数据库（Connectivity Map）中数千种药物对人类细胞基因表达影响的结果进行了比对。在1300种药物中，有86种逆转了阿尔茨海默病在一种细胞类型中的基因表达特征，25种在大脑的多种细胞类型中逆转了这种特征。但仅有10种药物已获得FDA批准用于人类。
通过分析加州大学医疗数据仓库中包含的140万名65岁以上人群的匿名健康信息，研究人员发现其中几种药物似乎能降低患阿尔茨海默病的风险。
“借助所有这些现有数据来源，我们从1300种药物中筛选出86种，再筛选到10种，最后确定了5种，” Li博士说道。“特别是加州大学医疗中心收集的丰富数据直接指引我们找到了最有希望的药物。这有点像一次模拟的临床试验。”
有望投入临床应用的联合疗法
“我们希望这能迅速转化为数百万阿尔茨海默病患者真正的解决方案。” Marina Sirota博士表示。
Li、Huang和Sirota从排名前五的候选药物中选择了两种抗癌药物进行实验室测试。他们预测，其中一种药物来曲唑将改善神经元的阿尔茨海默病症状，而另一种伊立替康将对胶质细胞有所帮助。来曲唑通常用于治疗乳腺癌；伊立替康则通常用于治疗结肠癌和肺癌。
研究团队使用了一种具有多个疾病相关突变的侵袭性阿尔茨海默病小鼠模型。随着小鼠年龄增长，阿尔茨海默病的症状逐渐显现，研究人员对它们进行了单独或联合药物治疗。
这两种抗癌药物的组合在动物模型中逆转了阿尔茨海默病的多个方面。它不仅逆转了疾病进展过程中神经元和胶质细胞的基因表达特征，还减少了有毒蛋白质聚集物的形成和脑部退化。更重要的是，它恢复了小鼠的记忆能力。
“看到计算数据在广泛使用的阿尔茨海默病小鼠模型中得到验证真是太令人兴奋了，” Huang博士表示。他预计这项研究将很快进入临床试验阶段，以便在阿尔茨海默病患者中直接测试这种联合疗法。
“如果完全独立的数据来源，如单细胞表达数据和临床记录，引导我们找到相同的通路和相同的药物，并在遗传模型中解决了阿尔茨海默病的问题，那么也许我们真的找到了一些有价值的东西，” Sirota博士说道。“我们希望这能迅速转化为数百万阿尔茨海默病患者真正的解决方案。”
（照片由Michael Short/Gladstone Institutes提供）Yaqiao Li博士（右）向Marina Sirota博士（左）和Yadong Huang博士（中）展示实验样本。三位科学家领导了发现这两种抗癌药物成功治疗严重阿尔茨海默病模型的研究团队。
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