三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有高度侵袭性的癌症，通常需要高强度且毒性较大的治疗方案。目前的标准治疗通常包括蒽环类化疗药物，这类药物以严重的不良反应著称，包括继发性血液癌症如白血病以及不可逆的心力衰竭。因此，开发一种对早期三阴性乳腺癌有效且毒性较低的治疗方案迫在眉睫，并具有高度影响力。
在与《靶向肿瘤学》（Targeted Oncology）的访谈中，马萨诸塞州总医院癌症中心的医学肿瘤学家、哈佛医学院医学讲师Rachel Abelman医生（Rachel Abelman, MD）讨论了她团队的最新研究，该研究旨在解决这些关键问题。
Targeted Oncology：您这项研究的理论依据是什么？
Rachel Abelman, MD： 三阴性乳腺癌是一种侵袭性强、治疗周期长且毒副作用显著的疾病，其中尤其包括蒽环类药物。蒽环类药物因其相对较高的继发性血液癌症（如白血病）发生率以及心脏毒性（包括可能不可逆的心力衰竭）而臭名昭著。因此，迫切需要开发一种比当前标准治疗毒性更低、但疗效相当的早期三阴性乳腺癌治疗方案。我们知道，三阴性乳腺癌一旦复发或发生转移，有效的治疗选择较少，大多数患者的生存期相对较短。因此，我们希望优化早期三阴性乳腺癌的治疗，以最大限度地降低复发风险，并同时减少治疗的毒性。
能否简要总结一下研究的目标和方法？
该研究使用了一种抗体药物偶联物（ADC）。这是一种新型的化疗形式，它由一种针对肿瘤相关抗原的抗体与一种强效的类似化疗的载荷药物组成。ADC的目标是通过靶向方式将化疗药物递送至特定细胞，而不是像传统化疗那样将药物递送至所有细胞，从而减少脱靶毒性。
我们使用的是sacituzumab govitecan（SG；Trodelvy），这是一种靶向Trop-2的ADC，其载荷为拓扑异构酶1抑制剂。该药物已获批用于治疗转移性三阴性乳腺癌，以及某些转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌，但尚未获批用于早期三阴性乳腺癌。该药物与免疫治疗药物pembrolizumab（Keytruda）联合使用，后者是一种抗PD-1抗体，用于刺激免疫系统，帮助身体与化疗或ADC协同作战，对抗癌症并最大化治疗反应。Pembrolizumab已被批准用于转移性三阴性乳腺癌以及早期乳腺癌的标准治疗方案KEYNOTE-522（NCT03036488）中。
因此，我们的问题是，能否找到一种或多种能与pembrolizumab配伍的药物，在减少标准化疗主干毒性的前提下提供相似的疗效？我们的主要终点是仅使用SG和pembrolizumab后实现病理完全缓解（pCR）的情况。
在试验方案中，我们给予患者4个周期的SG和pembrolizumab治疗，之后如果怀疑存在残留病灶，患者接受术后影像学检查，并进行研究性活检。如果结果呈阳性，则根据研究方案接受额外的非pCR新辅助化疗。只有那些在接受4个周期SG和pembrolizumab治疗后影像学检查未发现残留疾病的患者才直接接受手术。
能否总结一下研究结果？
有几个重要的发现。主要终点是仅使用SG和pembrolizumab后实现的病理完全缓解。在本研究中，pCR率为32%，即在50名入组患者中，有16人在仅接受SG和pembrolizumab治疗后实现了pCR。
还有多个重要的次要终点。影像学反应率为66%，即在试验后，患者出现了部分或完全反应。基本上，三分之二的队列在接受额外化疗或手术前就已出现影像学反应。此外，值得注意的是，有部分患者在手术前接受了非蒽环类的额外化疗，并在手术时实现了pCR。在50名患者中，有9人符合这些标准。在手术时，50名患者中有25人未发现残留疾病，但其中9人已接受了额外的新辅助化疗。
根据这些发现，您认为临床医生应该关注哪些要点？
首先，没有发现新的或意外的安全信号。因此，我认为这一治疗方案是安全有效的。问题是，其疗效是否与标准的KEYNOTE方案相当。标准KEYNOTE方案中使用的药物种类远多于本试验中的SG/pembrolizumab方案。我们发现，在本队列中，大多数在接受试验方案后、手术前接受了非蒽环类额外化疗的患者中，许多人在未使用蒽环类药物的情况下实现了pCR。总的来说，我们队列中有50%的患者在手术时未发现残留疾病，而这些患者均未接受蒽环类药物治疗。因此，下一步的问题是，我们是否可以优化术前治疗方案，使其包含ADC但减少蒽环类药物的使用，以最大化疗效并避免患者的脱靶毒性，特别是减少继发性白血病和心脏功能障碍等蒽环类药物相关毒性？
未来，您认为这项研究的下一步是什么？
我们刚刚开始本研究的转化研究部分。作为试验的一部分，我们在治疗前后采集了血液和组织样本。我们希望根据治疗前的组织样本分析治疗反应，并同时观察治疗后的反应。我们计划进行许多有趣的分析，包括单细胞测序、空间转录组学以及与治疗反应和耐药性相关的生物标志物的研究。
我们希望设计未来的研究，探索SG和pembrolizumab与非蒽环类化疗药物联合使用，以期获得与KEYNOTE方案相似的反应率。
这是一个非常活跃的研究领域。本试验是在标准治疗方案获批之前设计的。一般来说，我们试验中面临的一个挑战是标准治疗方案的快速演变，这常常使结果的解读变得有些困难，因为自研究开始以来已经批准了许多新疗法，即使这些研究相对迅速。但我认为，我们整个领域都有一个紧迫的使命，即尽可能最大化疗效并最小化毒性。作为一名临床医生和研究人员，我非常有动力去寻找实现这一目标的方法。
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