帕金森病同时导致运动障碍和认知功能衰退，长期以来两者均被认为由大脑中α-突触核蛋白的异常累积引发。但最新发表在《自然·通讯》期刊的研究发现，认知衰退源于一种不同且出人意料的机制。
研究表明，作为帕金森病风险因子的GBA基因突变，通过干扰脑内神经元间的通信过程驱动认知衰退。帕金森病患者常出现注意力不集中、健忘等认知症状，许多患者后期会发展为痴呆症，伴随严重的记忆丧失等症状。
"痴呆症往往是帕金森病患者最恐惧的问题，甚至超过运动症状。我们正致力于理解认知功能障碍的基础，并探索能否找到改善它的靶点。"
耶鲁医学院神经病学与神经科学教授、该研究首席研究员Sreeganga Chandra博士
GBA突变驱动帕金森病认知功能障碍
研究团队分析了三类小鼠模型：过表达编码α-突触核蛋白的SNCA基因模型、GBA突变模型以及GBA-SNCA双突变杂交模型。通过3至12月龄期间的系列实验，研究人员测试了动物的运动和认知功能。
实验显示，运动功能障碍与升高的α-突触核蛋白水平相关。SNCA和GBA-SNCA突变模型（α-突触核蛋白水平升高）的运动缺陷随时间恶化，而GBA突变模型未出现任何运动障碍。
相反，认知缺陷与GBA突变相关。GBA和GBA-SNCA突变模型早在3个月龄即出现相似程度的认知衰退，且持续至12个月龄，而SNCA突变模型未显示功能障碍。
研究强调，帕金森病症状由不同机制驱动：运动缺陷紧密关联α-突触核蛋白堆积，而认知缺陷则由GBA突变引发。
"这让我们确信可以利用GBA突变为窗口，深入理解帕金森病的认知功能障碍。"该研究第一作者、耶鲁医学院前博士后研究员D J Vidyadhara博士表示。
认知缺陷或始于突触层面
研究人员进一步探究认知缺陷的潜在机制。通过脑组织单细胞RNA测序，发现GBA和GBA-SNCA突变模型中，众多与突触功能相关的基因表达下调。突触是神经元间的微小连接点：一个细胞释放含化学信使的囊泡进入突触，由另一细胞接收。
研究团队在GBA和GBA-SNCA模型的皮层组织中进一步证实了突触丢失。"GBA突变通过调控突触小泡运输导致认知缺陷，"Chandra解释道。
Chandra实验室正对GBA突变体和人类神经元的突触小泡进行深入研究，以更全面理解认知功能障碍的病理机制。Chandra指出，尽管α-突触核蛋白聚集是帕金森病的常见特征，但神经科学家日益认识到并非所有病例都存在此病理表现。
"疾病存在完全不受α-突触核蛋白病理影响的方面，我们应当深入探究这些机制。"
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