千叶大学 2025年9月17日
现代生活方式和饮食变化显著增加了高脂食物的摄入，导致肥胖、糖尿病和代谢紊乱的患病率急剧上升。此外，高脂饮食(HFD)与认知障碍和神经退行性疾病相关，并已被证明会加重小鼠模型中阿尔茨海默病（一种进行性神经退行性疾病）的病理变化。然而，其潜在机制在很大程度上仍不清楚。
自噬是一种重要的细胞回收过程，有助于维持神经元健康。最近的研究表明，自噬功能受损会导致神经退行和认知能力下降。但自噬是否与高脂饮食引起的认知缺陷有关？
为解答这一问题，日本千叶大学的研究人员使用果蝇（Drosophila，一种常见的果蝇）作为模型系统，研究了高脂饮食对自噬和记忆形成的影响。啮齿动物研究主要集中在大脑的特定区域，而高脂饮食对神经系统更广泛的影响尚未被探索。为弥补这一空白，研究人员选择了果蝇，因为它易于进行基因操作，寿命短，与哺乳动物有着保守的代谢和神经通路，并且记忆评估方法已得到充分验证。
千叶大学医学与药学研究生院副教授Ayako Tonoki及其团队，包括博士生Tong Yue、Minrui Jiang和Kotomi Onuki，以及药学研究生院的Motoyuki Itoh教授，最近于2025年8月18日在《PLOS Genetics》杂志第21卷第8期发表了他们的研究成果。Tonoki博士解释道："我们的发现表明，饮食引起的认知衰退并非不可逆转，可能通过促进自噬的生活方式干预（如运动或间歇性禁食）得到改善。这项研究可能会提高公众对高脂饮食认知风险的认识，并为预防代谢和神经退行性疾病提供新的思路。"
研究人员让果蝇在正常饮食或高脂饮食下饲养七天，并检测了它们的脂质-甘油三酯(TAG)和循环葡萄糖水平。值得注意的是，高脂饮食喂养的果蝇TAG和葡萄糖水平显著升高，肠道脂质积累也更高，表明高脂饮食改变了葡萄糖和脂质代谢。
接下来，研究人员通过让果蝇接触各种气味并评估它们的短期（暴露后3分钟）、中期（暴露后3小时）和长期（暴露后24小时）记忆（分别简称为STM、ITM和LTM），来研究高脂饮食对记忆形成的影响。特定的气味管与电击装置配对，用于行为强化。值得注意的是，高脂饮食喂养的果蝇表现出ITM和LTM受损，而STM保持正常。
为阐明自噬在高脂饮食引起的记忆损伤中的作用，研究人员量化了自噬相关蛋白的水平。他们发现，通常由自噬降解的Ref(2)p蛋白水平在高脂饮食喂养的果蝇中显著升高。同时，自噬体（回收囊泡）形成的标志物Atg8a-II/I比值明显降低，表明自噬功能障碍。此外，在成年神经元中暂时抑制自噬蛋白Atg1会选择性地降低ITM而不影响STM，这与高脂饮食喂养下观察到的效果一致，表明成年期间神经元自噬活性的暂时降低足以导致记忆衰退。相反，通过过度表达Atg1、抑制自噬抑制剂Rubicon或使用自噬诱导剂雷帕霉素来增强自噬，可以改善高脂饮食喂养果蝇的记忆缺陷。这些发现表明，高脂饮食引起的记忆缺陷可以通过增强自噬活性来逆转。
为更好地了解高脂饮食如何破坏自噬，研究人员检查了自噬的最后阶段——自噬体和溶酶体融合形成自噬溶酶体的过程，在这里细胞内容物被降解和回收。值得注意的是，高脂饮食喂养的果蝇显示出丰富的自噬体和溶酶体，但自噬溶酶体数量没有变化，表明高脂饮食引起的自噬障碍很可能是由于自噬体和溶酶体的融合缺陷所致。有趣的是，基因表达分析显示，高脂饮食喂养的果蝇中溶酶体信号相关基因显著下调。最后，抑制溶酶体功能显著降低了ITM。
总体而言，这些发现为高脂饮食如何通过自噬和溶酶体障碍导致记忆缺陷提供了新的见解。解决与高脂饮食相关的认知风险有助于早期预防神经退行性疾病。
Tonoki博士总结道："这项研究推进了我们对饮食习惯如何影响大脑健康的理解。我们的发现还可能加速自噬增强干预措施（包括特定营养素和治疗药物）的识别，以对抗饮食引起的认知衰退并保护老年人群的认知功能。"
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