摘要
高嗜酸性粒细胞综合征（HES）患者易发生血栓事件，包括缺血性卒中。此类患者同时出现卒中和脑出血（ICH）的情况极为罕见。本文报道了两例高嗜酸性粒细胞综合征患者并发缺血性卒中和脑出血的病例。病例1中，我们对急性缺血性卒中患者使用重组组织型纤溶酶原激活剂而未治疗高嗜酸性粒细胞增多症，结果导致脑出血发生。病例2中，患者入院时即同时存在缺血性卒中和脑出血。两例患者均使用糖皮质激素控制高嗜酸性粒细胞增多症，未观察到额外的缺血性卒中或脑出血事件。这些病例表明高嗜酸性粒细胞综合征患者可能同时发生缺血性和出血性卒中，并强调了早期控制嗜酸性粒细胞水平以降低脑血管并发症风险的重要性。
简明摘要
高嗜酸性粒细胞综合征（HES）患者的脑卒中合并脑出血：病例系列报告
嗜酸性粒细胞增多是指一种名为嗜酸性粒细胞的白细胞水平过高，可由多种情况引起。当嗜酸性粒细胞增多无已知继发原因时，称为高嗜酸性粒细胞综合征（HES）。HES患者可能发生脑卒中，即脑部血流受阻的情况。然而，卒中和脑出血同时发生的情况极为罕见。我们报道了两例高嗜酸性粒细胞综合征患者同时出现卒中和脑出血的病例。一例患者在治疗高嗜酸性粒细胞水平前接受溶栓药物治疗卒中，随后发生脑出血。另一例患者入院时即同时存在卒中和脑出血。两例患者均通过类固醇治疗降低了嗜酸性粒细胞水平，且未再发生卒中或脑出血。这些病例表明HES可同时导致两种类型的脑损伤，并强调了早期治疗控制嗜酸性粒细胞以降低脑部并发症风险的重要性。
背景
嗜酸性粒细胞增多可由多种情况引起，如特应性和过敏性疾病、寄生虫感染以及药物不良反应。当无法确定嗜酸性粒细胞增多的潜在病因时，该状况被归类为高嗜酸性粒细胞综合征（HES），其特征是嗜酸性粒细胞计数持续超过1500/μL，且在无已知继发原因的情况下出现嗜酸性粒细胞相关器官损伤。嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞过氧化物酶等嗜酸性粒细胞颗粒蛋白协同介导细胞毒性。HES患者易发生血栓事件，包括缺血性卒中，这已有先前报道；然而，缺血性卒中和脑出血同时发生的情况却极为罕见。本文描述了两例发展为缺血性卒中和脑出血的高嗜酸性粒细胞综合征患者的病例。
病例报告
病例1
一名82岁女性因突发构音障碍和右上肢麻木入院。发病后1小时20分钟转至我院。既往病史包括哮喘和慢性心力衰竭。体格检查无显著异常。神经系统检查显示构音障碍和右侧面部轻瘫。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分为3分。实验室检查显示嗜酸性粒细胞计数升高（8120/μL，占白细胞总数的59.8%）。D-二聚体和纤维蛋白降解产物水平也升高（分别为5.1和12.5 μg/mL），而其他实验室检查结果无显著异常。
头部计算机断层扫描（CT）未见脑出血证据，怀疑为急性缺血性卒中（图1a）。脑部磁共振成像（MRI）显示右侧额叶和颞叶以及左侧半卵圆中心存在多发点状弥散受限病灶（图1b）。颅外和颅内磁共振血管成像未见异常。患者被诊断为急性缺血性卒中，并在症状发作后2小时42分钟开始静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA；0.6 mg/kg）。rt-PA注射开始后，患者立即出现经皮质运动性失语和右上肢瘫痪恶化。头部CT显示双侧额叶和小脑半球多发脑出血（图1c）。
动态心电图未见异常。经胸和经食道超声心动图未见心内血栓。我们还寻找了嗜酸性粒细胞增多的潜在原因。患者无常见药物诱导嗜酸性粒细胞增多症相关药物接触史。实验室检查显示C反应蛋白升高（2.4 mg/dL）和红细胞沉降率升高（70 mm/h）。免疫球蛋白E水平也升高（212 IU/mL）。人类免疫缺陷病毒1型和2型检测结果为阴性。血清维生素B12水平在正常范围内。抗核抗体、核周型抗中性粒细胞胞浆抗体和胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体检测结果均为阴性，且未检测到FIP1L1-PDGFRA融合基因。全身CT未见明显肿瘤病变。皮肤和胃黏膜活检结果无显著异常。
我们诊断患者为高嗜酸性粒细胞综合征。住院第3天开始口服甲泼尼龙（mPSL）（20 mg/天，0.5 mg/kg/天）。第4天嗜酸性粒细胞计数恢复正常（308/μL；占白细胞总数的3.2%）。患者症状通过康复治疗逐渐改善。我们每2周将mPSL总剂量减少10%，发病3个月后以9 mg/天的mPSL剂量出院。由于患者出现有症状的脑出血，我们未启动抗血小板治疗。患者总嗜酸性粒细胞计数保持在正常范围内，出院6个月后进行的MRI未见复发（图1d）。
病例2
一名有30年支气管哮喘病史的82岁女性因突发构音障碍和右侧偏瘫（包括面部）就诊；NIHSS评分为8分。患者无发热，无呼吸衰竭迹象。体格检查结果无显著异常。头部CT显示左额叶小高密度病灶，提示脑出血（图2a）。脑部MRI显示双侧大脑和小脑半球以及脑干存在多发小缺血病灶（图2b）。磁共振血管成像未见异常。实验室检查显示嗜酸性粒细胞计数升高（10,156/μL；占白细胞总数的26.7%）。怀疑可能与嗜酸性粒细胞增多相关的并发缺血性和出血性卒中。进行了与病例1类似的诊断检查，以调查嗜酸性粒细胞增多的潜在原因。未发现继发性病因。
因此，我们诊断患者为高嗜酸性粒细胞综合征，并在入院当天开始口服mPSL治疗（30 mg/天，0.5 mg/kg/天）以使嗜酸性粒细胞计数正常化。次日，患者右侧偏瘫恶化，NIHSS评分恶化至12分。嗜酸性粒细胞计数增至15,585/μL（占白细胞总数的54.4%），MRI显示脑干和双侧小脑及大脑半球出现新的缺血病灶（图2c）。我们将治疗强化为静脉mPSL脉冲治疗3天（500 mg/天），随后口服mPSL（70 mg）。Löffler心肌炎以受损心内膜沿血栓形成为特征，与嗜酸性粒细胞增多相关，不能排除。患者被认为有复发性缺血性卒中的高风险，开始持续静脉输注普通肝素（每日7500单位）。第3天神经系统恶化趋于稳定，嗜酸性粒细胞计数逐渐下降，住院第6天恢复正常（322/μL；占白细胞总数的4.3%）。动态心电图未检测到可解释缺血性卒中的心房颤动或心律失常。经胸和经食道超声心动图未显示心内血栓。我们终止肝素输注，开始口服氯吡格雷（75 mg/天）。从住院第13天开始，每2周将口服mPSL剂量减少10%。
患者在康复治疗期间神经系统状况逐渐改善。住院第17天进行的MRI未见额外病灶（图2d）。症状发作3个月后，患者转至另一家医院进行康复治疗。患者以9 mg/天的mPSL维持正常嗜酸性粒细胞计数，MRI未见复发（图2e）。
讨论
本文报道了两例发展为缺血性卒中和脑出血的高嗜酸性粒细胞综合征患者的病例。在病例1中，嗜酸性粒细胞计数正常化前给予rt-PA导致脑出血。在病例2中，入院时即同时识别出缺血性和出血性病灶。尽管嗜酸性粒细胞增多是血栓并发症的公认危险因素，但缺血性卒中和脑出血并存的情况罕见，并带来诊断和治疗挑战。
尽管患者有哮喘病史，但由于缺乏血管炎的客观证据，无法诊断为嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎（EGPA）。在诊断EGPA时，高嗜酸性粒细胞综合征是一个重要的鉴别诊断。沿大脑皮层区域涉及的脑缺血分水岭模式是HES相关卒中的特征。
我们假设缺血和脑出血的同时发生是由涉及脑血管的嗜酸性粒细胞血管炎以及与年龄相关的血管脆弱性共同引起的。嗜酸性粒细胞血管炎是抗中性粒细胞胞浆抗体阴性嗜酸性粒细胞增多症患者的病理特征。一例发展为脑出血和缺血性卒中的嗜酸性粒细胞增多症患者的尸检显示小动脉嗜酸性粒细胞浸润，提示嗜酸性粒细胞血管炎在脑血管损伤中的作用。此外，我们推测与年龄相关的血管脆弱性可能促成了发病机制。衰老可导致脑微循环减少和血脑屏障功能障碍。因此，我们推测嗜酸性粒细胞血管炎和与年龄相关的血管脆弱性的组合促成了缺血性和出血性卒中的同时发展。临床医生应意识到，活动性嗜酸性粒细胞疾病的老年人不仅可能有缺血性卒中的风险，还可能有脑出血的风险。
高剂量糖皮质激素的诱导缓解治疗对高嗜酸性粒细胞综合征患者至关重要。嗜酸性粒细胞在糖皮质激素给药后60-120分钟内迅速从外周循环中清除，最近的一项研究表明，这种快速下降反映了嗜酸性粒细胞向骨髓的归巢而非凋亡。如美泊利单抗等抗IL-5生物制剂最近已成为高嗜酸性粒细胞综合征的有效类固醇节约选择。尽管在我们的病例中未使用，但它们是高嗜酸性粒细胞综合征患者的重要治疗替代方案。在病例2中，糖皮质激素的给药使嗜酸性粒细胞计数正常化，防止了额外卒中事件的发生。相比之下，病例1说明了抗凝治疗的潜在风险。rt-PA静脉溶栓导致脑出血。先前有报道显示抗凝治疗触发脑出血导致死亡。尽管抗凝治疗（包括rt-PA）在嗜酸性粒细胞增多症患者中并非禁忌，但由于脑出血的潜在风险，在使用时应格外谨慎。
本病例系列有几个局限性。首先，由于未获得病理学确认，所提出的机制仍属推测。其次，在病例2中，由于无法完全排除Löffler综合征，开始使用普通肝素进行抗凝治疗；然而，这一决定并非基于既定指南。
结论
与嗜酸性粒细胞增多相关的嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎患者可能同时经历缺血性和出血性卒中，可能是由于嗜酸性粒细胞血管炎所致。启动糖皮质激素治疗对于减轻血管炎和预防复发事件至关重要。抗凝治疗（包括rt-PA）可能在活动性嗜酸性粒细胞血管炎患者中带来出血风险，应在嗜酸性粒细胞计数正常化后再进行。
致谢
无
ORCID iD
日高正旺：
脚注
伦理批准和参与同意 本病例系列的伦理批准由钢铁纪念八幡医院机构审查委员会于2025年3月15日获得。两位患者均提供了书面知情同意参与研究。
出版同意 已获得两位患者对出版本病例系列的书面知情同意。
作者贡献
日高正旺：概念化；撰写-原始稿。
目崎里美：撰写-审阅和编辑。
横井美穗：撰写-原始稿。
大崎正人：撰写-原始稿。
秋山友明：撰写-审阅和编辑。
山口伸也：撰写-原始稿。
佐山哲郎：撰写-审阅和编辑。
阿吾哲郎：撰写-审阅和编辑。
荒川修司：概念化；撰写-原始稿；撰写-审阅和编辑。
资金 作者未获得本研究、撰写和/或出版的任何财务支持。
竞争利益 作者声明不存在利益冲突。
数据和材料的可用性 本病例系列的所有数据均记录在本稿件中。
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