摘要
干燥综合征(SjD)是一种慢性、多系统自身免疫性疾病，其特征是外分泌腺的淋巴细胞浸润，导致口干、疲劳和不同程度的腺外表现。尽管该疾病具有显著的临床和社会经济负担，但目前尚无获批的疾病修饰疗法。当前治疗仍主要以缓解症状为主，反映了该疾病的复杂性和异质性以及既往临床试验的局限性。近期对SjD免疫病理机制的认识进展阐明了关键机制，包括上皮细胞激活、干扰素驱动的炎症、B细胞过度活跃和T细胞调节异常。这些认识促进了靶向治疗的发展，旨在调节特定的免疫通路，以中断上皮损伤和免疫激活的自我持续循环。新兴策略包括调节B细胞存活和信号传导、抑制IgG再循环和细胞内激酶通路，以及阻断免疫细胞间的共刺激相互作用。尽管最近的II期和III期研究显示出令人鼓舞的疗效迹象，但它们主要集中在中重度系统性疾病患者身上。解决主要表现为腺体症状或低系统性活动的患者的未满足治疗需求仍然是一个重大挑战。持续改进结果测量和患者分层对于将机制进展转化为能够改变SjD自然病程的有效、个性化治疗至关重要。
已知的该主题内容
- 干燥综合征的当前治疗仍主要以缓解症状为主，尽管疾病负担显著。
本研究新增内容
- 对干燥综合征发病机制的理解进展已导致多种靶向治疗策略的发展。
- 随着首批III期试验成功达到主要终点，专门用于干燥综合征的疾病修饰疗法的批准现在指日可待。
本研究可能影响研究、实践或政策的方式
- 改进的试验设计、患者分层和结果测量可能加速干燥综合征有效靶向治疗的开发。
- 既往临床试验常因疾病异质性、结果测量限制和高安慰剂反应而失败。
引言
干燥综合征(SjD)，以前称为干燥综合征(SjS)，是一种慢性、多系统自身免疫性疾病，每年每100万人中约有10-100人患病，在一些基于人群的研究中报告的患病率在0.01%至0.05%之间。男女比例为14:1，发病高峰约在50岁。其特征是外分泌腺的淋巴细胞浸润，导致口干、眼干等症状，以及严重疲劳和关节痛等标志性特征。除腺体受累外，SjD可能表现出广泛的腺外表现，约40%的患者出现外周神经病变、肺部疾病、间质性肾炎、血管炎和B细胞淋巴瘤风险增加。这些表现显著增加了疾病负担，损害了与健康相关的生活质量，主要由于致残性疲劳和关节疼痛，以及相关的工作生产力丧失。此外，与普通人群相比，SjD患者的死亡风险更高。
尽管对SjD的发病机制研究已有数十年，但目前尚无专门针对该疾病的疾病修饰疗法(疾病修饰抗风湿药物，DMARDs)获得批准。当前治疗仍主要以缓解症状为主，根据临床表现和疾病严重程度，个案处理地使用免疫抑制或免疫调节药物。这一治疗空白反映了疾病的复杂性和异质性以及既往临床试验的不足，其中许多试验未能达到其主要终点。根据基线特征对患者进行分层仍然是一个主要挑战，因为异质性导致系统性和症状轨迹的广泛范围，可能由不同的潜在致病特征驱动。免疫学和分子机制的最新进展导致对SjD关键通路的更深入了解，特别是涉及B细胞、T细胞、细胞因子信号传导和共刺激相互作用的通路。此外，人们对该疾病的影响和社会经济负担的认识日益增强。经过验证的结果测量工具的开发，特别是欧洲抗风湿病联盟(EULAR)干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)，使临床试验设计更加稳健和可比。这些发展共同推动了靶向治疗的新一轮商业赞助试验，标志着SjD治疗格局的转折点。
在这篇叙述性综述中，我们总结了在原发性SjD中正在进行和已完成的候选DMARDs的II/III期研究，将每种方法置于其机制原理、报告结果和开发阶段中，以提供对这一快速发展的领域的综合视角。
尽管越来越多的靶向治疗进入临床开发，但在SjD中解释疗效仍然具有挑战性，这是由于明显的疾病异质性、经常依赖小样本量和显著的安慰剂反应。
方法学
这篇叙述性综述基于使用PubMed和ClinicalTrials.gov进行的结构化文献搜索。搜索没有对发表日期进行限制，以捕获与SjD不断发展的治疗格局相关的基础和新兴证据。文献搜索主要在2025年7月至9月期间进行，并在稿件准备过程中持续识别和纳入相关的额外出版物，直到提交时。该综述主要关注评估SjD靶向治疗策略的II期和III期临床试验。搜索词包括与SjD和新兴疗法相关的关键词组合，如"Sjögren's disease"、"Sjögren's syndrome"、"B-cell-targeted therapy"、"BAFF"、"APRIL"、"interferon"、"plasmacytoid dendritic cells"、"JAK inhibitors"、"BTK inhibitors"、"CAR-T cells"、"T-cell engagers"以及与试验相关的术语，包括"clinical trials"、"phase 2"、"phase 3"、"randomized controlled trial"和"randomized study"。ClinicalTrials.gov被搜索以识别正在进行和已完成的干预性研究。此外，使用与疾病病理生理学和患者报告结果(PROs)相关的术语进行了有针对性的搜索，以通知手稿的相应部分。使用Google进行了补充搜索，以识别相关会议摘要、早期报告和尚未在书目数据库中索引的最近发表的文章。该综述纳入了同行评审的出版物、临床试验、少量病例报告以及在机制或转化相关性方面选择的会议摘要。研究选择由临床相关性、生物学合理性、药物开发阶段和对理解治疗机制的贡献指导，而不是由正式的定量综合指导。
干燥综合征的病理发生
SjD是一种复杂的疾病，其发病机制涉及遗传、表观遗传、环境、炎症和免疫学成分的多因素作用。SjD的发病机制已在其他地方广泛综述，但简而言之，一般认为疾病发作是由唾液腺上皮细胞(SGECs)的异常激活引发的，这触发了先天和适应性免疫反应。人类白细胞抗原(HLA)和非HLA位点的遗传易感性，加上表观遗传改变，使这种异常上皮和免疫激活易感。EB病毒或巨细胞病毒等病毒触发因素被认为会诱导SGECs中的I型干扰素(IFN-I)信号传导，导致抗病毒和促凋亡程序、自身抗原暴露和免疫细胞招募。这些过程驱动了腺周淋巴细胞浸润的形成，并建立了一个上皮损伤和慢性炎症的自我持续循环，维持腺体功能障碍和系统性疾病。
先天免疫失调是SjD的一个核心特征，特别是在其早期阶段。浆细胞样树突状细胞(pDCs)是IFN-I的主要专业生产者，它们被过度激活，并与其他能够分泌IFN-I的先天和上皮细胞一起，通过Toll样受体(TLRs)响应凋亡上皮细胞释放的核酸和DAMPs。这导致IFN-I产生增加和促炎级联的启动。由此产生的IFN特征，定义为IFN刺激基因(ISGs)表达增加，在SjD的大量患者中存在，并反映了IFN通路的持续激活。尽管IFNs主要是先天细胞因子，但它们对适应性免疫产生重大影响。在SjD中，IFN-α(类型I)特别与抗SSA(Sjögren's-syndrome-related antigen A)抗体阳性、主要组织相容性复合体(MHC) II类单倍型和更严重的系统性表现相关，表明它可能作为疾病的主要驱动因素。IFN-γ(类型II)更常与淋巴瘤风险相关。IFNs激活Janus激酶(JAK)-信号转导子和转录激活子(STAT)信号通路：类型I和III IFNs主要通过JAK1和酪氨酸激酶2(TYK2)信号传导，而类型II IFNs主要通过JAK1和JAK2信号传导，导致STAT蛋白磷酸化和ISGs转录。这些ISGs包括编码促炎细胞因子(如白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α)、趋化因子(如C-X-C基序趋化因子配体(CXCL)10)、MHC分子和B细胞激活因子(BAFF)的基因，BAFF是一种TNF家族细胞因子，对B细胞存活、增殖和分化至关重要，从而突显了pDCs、IFN信号传导和B细胞过度活跃之间的联系。
适应性免疫在维持SjD中的慢性炎症中起着关键作用，主要通过失调的B细胞和T细胞反应。当BAFF与B细胞上的主要BAFF受体(BAFF-R)结合时，BAFF激活经典和替代核因子κB(NF-κB)通路，促进B细胞存活和抗体产生。因此，NF-κB通路可能代表调节SjD中免疫激活的关键治疗靶点。其他两个BAFF受体，跨膜激活剂和钙调蛋白以及亲环素配体互作子(TACI)和B细胞成熟抗原(BCMA)，也可以结合增殖诱导配体(APRIL)，这是另一种TNF家族细胞因子，支持浆细胞存活并帮助维持慢性自身抗体产生。促炎环境与持续的B细胞过度激活一起，促进了唾液腺实质内异位生发中心(GC样结构)的形成。这些结构支持B细胞成熟、同种型转换、体细胞超突变和克隆选择，模拟次级淋巴器官。激活的B细胞浸润上皮，形成淋巴上皮病变，这是SjD的组织学标志。这种相互作用维持了炎症、淋巴细胞浸润、高丙种球蛋白血症和潜在恶性转化的自我持续循环。
CD4+ T细胞通过在细胞因子刺激下分化为T辅助(Th)1、Th17和T滤泡辅助(Tfh)亚群来发挥作用。Tfh细胞通过IL-21和CXCL13促进B细胞成熟，促进向GC样结构的迁移。同时，细胞毒性CD8+ T细胞也在上皮细胞周围积累，导致腺体损伤。
关键的是，共刺激信号介导先天和适应性免疫之间的相互作用：抗原呈递细胞(APCs)和B细胞表达CD80/86和CD40，它们与T细胞上的CD28和CD40L相互作用，促进完全的T细胞激活和体液反应。
图1总结了SjD发病机制中涉及的主要分子和细胞通路及其相应的治疗靶点。
临床试验中的结果测量
在过去二十年中，EULAR工作组开发并验证了特定工具来评估SjD中的系统活动和患者报告的症状，旨在标准化临床试验中的评估。其中使用最广泛的两个指数是EULAR干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)和EULAR干燥综合征患者报告指数(ESSPRI)。ESSDAI基于医生的判断，跨12个器官特异性领域测量系统疾病活动。ClinESSDAI排除了生物学领域，使其成为对IgG具有直接药效学作用的药物的更合适的结局测量工具。相比之下，ESSPRI使用0-10量表捕获患者对口干、疲劳和疼痛的主观体验，提供了一种简化但信息丰富的症状负担测量方法。这些单一结局工具面临重要限制，特别是关于对变化的敏感性、检测临床有意义反应的能力以及对高安慰剂反应率的脆弱性。此外，系统疾病活动通常与患者报告结果(PROs)不一致，表明它们测量了这种异质性疾病的不同方面，也可能反映了合并症和损伤对患者症状的影响。这种不一致在招募基线系统活动较低的患者的研究所中被放大，即使生物靶点参与明显，也可能掩盖对系统疾病的治疗效果。这些挑战可能导致了几种有希望的疗法在II期和III期试验中未能达到主要终点，尽管有令人鼓舞的生物效应。最近，提出了复合测量方法，如Sjogren's Tool for Assessing Response (STAR)，由NEw Clinical Endpoints in Sjögren's Disease: an Interventional Trial based on sTratifYing patients (NECESSITY)联盟开发，以及Sjögren's Syndrome (CRESS)的复合相关终点，以更好地捕捉试验中的治疗效益。这些旨在整合客观和主观结局，承认疾病的多维性质。然而，SjD表现的异质性强调了核心领域集的必要性，正如最近的风湿病学结果测量组织范围审查所强调的那样，该审查发现先前试验中的结局存在广泛差异，并呼吁在未来研究中统一测量。2025年，NECESSITY小组提供了具体指导，以优化试验设计，解决最佳研究持续时间、终点选择、统计功效和减少安慰剂反应同时保持对临床有意义变化的敏感性等策略。
治疗策略
B细胞靶向治疗
多项随机对照试验(RCTs)评估了利妥昔单抗(RTX)，这是一种抗CD20单克隆抗体，可从pre-B到成熟B淋巴细胞阶段清除B细胞谱系，在SjD中的应用，结果参差不齐。2005年发表的第一项开放标签II期研究。Pijpe等人调查了RTX治疗15名早期、活动性SjD患者的疗效和安全性，包括伴有淋巴瘤的患者。观察到主观症状改善和唾液腺功能增加。2008年，一项针对17名SjD患者的小型随机、双盲试点研究表明，与安慰剂相比，RTX显著减轻疲劳并改善生活质量。同样，2010年发表的另一项安慰剂对照试验，包括30名原发性SjD患者，表明RTX可能改善唾液功能和主观结果，如疲劳和口干症状。然而，这些早期试验的鼓舞人心的信号在两项较大的III期研究中未得到证实，Tolerance and Efficacy of Rituximab in Primary SjS (TEARS；一次RTX疗程)和The TRial for Anti-B-Cell Therapy In patients with primary SjS (TRACTISS；两次疗程)。两者都未能达到其主要终点，在口干、疲劳或全局疾病活动评分方面没有显示出显著益处。在TEARS中，口干视觉模拟量表在RTX组中显著改善，但改善幅度<30mm，这引发了所选终点是否足够敏感以检测临床有意义变化的可能性。疲劳评分在第6、16和24周时RTX组的改善也大于安慰剂组，但这种效果并未持续。在这两项试验中，基线系统活动(ESSDAI)通常较低，这可能限制了证明系统疾病活动变化的能力，尽管TEARS确实显示免疫球蛋白水平显著降低。重要的是，在这些研究进行时，SjD中尚未建立标准化的反应标准，使疗效解释变得复杂。TRACTISS试图通过给予两疗程RTX来解决延长治疗可能增强反应的可能性，但未观察到显著改善。然而，RTX与唾液腺功能、唾液腺组织炎症和主要唾液腺超声结果的稳定相关。即使在外周血B细胞清除后，唾液腺内持续存在的克隆扩增、免疫球蛋白产生浆细胞和组织驻留CD20+ B细胞，加上RTX诱导的BAFF水平升高促进自身反应性B细胞的再群体和存活，可能导致疾病复发并解释RTX在SjD中的有限疗效。考虑到这一点，已进行II期研究以评估靶向BAFF的益处。2013年，一项II期概念验证研究，Belimumab in Sjogren's Syndrome试验，评估了belimumab（一种抗BAFF单克隆抗体）在SjD患者中的应用。Belimumab以10 mg/kg的剂量在第0、14和28天静脉注射，然后每28天一次，总共28周。该研究表明60%的患者(18/30)达到了预定义的主要终点，口干症状和系统疾病活动有所改善，但由于这是一项开放标签试验，这些结果需要谨慎解释。另一项II期RCT进一步调查了belimumab和RTX的联合治疗。结果表明，同时靶向BAFF轴和B细胞是SjD中一种有希望的治疗方法。重要的是，belimumab加RTX的安全性和耐受性与单独单药治疗一致，没有检测到新的安全信号。在belimumab+RTX组中，所有CD19+ B细胞亚群（包括记忆B细胞）减少，B细胞再群体延迟，游离BAFF被隔离，这种现象在RTX输注后持续存在。此外，在第24周时，联合组中组织CD20+ B细胞的减少更加均匀，而在belimumab、RTX和安慰剂组中不完全清除占主导地位。ESSDAI的应答者分析表明，与安慰剂相比，belimumab+RTX组中应答者的比例数值上更高，尽管在患者报告结果(PROs)如口腔干燥或平均总ESSPRI和ESSPRI领域评分方面未观察到显著改善。尽管TEARS和TRACTISS各招募了100多名患者，但SjD的显著临床和生物学异质性，加上适中的效应大小和显著的安慰剂反应，可能限制了检测严格主要终点差异的统计功效，从而导致未能达到这些结果。
Ianalumab是一种人IgG1单克隆抗体，通过增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)诱导B细胞清除，同时抑制BAFF受体介导的涉及B细胞存活和功能的信号传导通路，从而发挥双重作用机制。一项IIb期剂量寻找RCT展示了ianalumab在原发性SjD患者中的可接受耐受性和安全性。该研究表明疾病活动具有剂量依赖性效应，在300 mg每周组中观察到ESSDAI的最大减少和ESSDAI应答者的最高数量。一些次要结局也显示出统计学上显著的改善，包括医生的全局评估(PhGA)和刺激唾液流量，支持系统性和腺体益处。然而，在患者报告结果(PROs)中未观察到显著改善。这可能突显了疾病活动的客观测量与患者主观症状体验之间可能存在的差距，也可能反映了由于期望偏差导致的高安慰剂反应，使得药物的额外改善难以证明。该试验的52周延伸显示，ianalumab在300 mg剂量下的疗效在1年内持续，ESSDAI持续减少，唾液腺功能维持。在从安慰剂转换到活性药物的患者中观察到症状改善的名义趋势，而在从ianalumab转换到安慰剂的患者中观察到恶化。重要的是，长期安全性保持与初始研究一致，没有出现新的安全信号，从而强化了ianalumab作为SjD中有希望的治疗候选者的地位。两项评估SjD患者ianalumab的III期RCTs (NEPTUNUS-1和NEPTUNUS-2)已以摘要形式发表。两项研究都达到了其主要终点，在52周内对系统疾病活动(ESSDAI)显示出统计学上显著但适度的安慰剂调整减少，尽管存在高安慰剂反应。患者全局评估的小幅改善在NEPTUNUS-1中具有统计学意义，但在NEPTUNUS-2中则不然，其他关键PROs的改善在个别试验中未达到统计学意义，有待完整发表。安全性保持良好，与先前研究一致，没有新的安全问题。一项单独的开放标签机制研究，也以摘要形式报告，报告称ianalumab治疗25周后，组织B细胞密度减少了84%（80% CI 68至91），尽管焦点评分仅呈下降趋势。这些关键试验代表了SjD中首次III期成功，标志着可能突破，朝着首个专门批准用于SjD的疾病修饰疗法迈进。值得注意的是，ianalumab III期项目招募的患者群体比SjD中早期B细胞靶向研究大得多，NEPTUNUS-1和NEPTUNUS-2分别包括约275和504名患者。这代表了比早期RTX和belimumab试验更明显的方法学优势，并增强了对观察到的疗效信号的信心。然而，跨B细胞靶向疗法的解释仍受高安慰剂反应的影响，以及在显示临床有意义的PROs改善方面持续面临的挑战，尽管有明确的生物活性。
尽管使用ianalumab等新型药物实现了更深入和更持久的B细胞清除，但在炎症组织中完全根除致病B细胞和长寿命浆细胞仍然具有挑战性。这引发了对更强化的免疫清除策略的兴趣，包括嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法，这可能能够实现更深入和更持久的免疫重置。尽管尚未在SjD中系统研究，但新兴的病例报告和跨适应症数据表明了潜在的相关性。在接受抗CD19 CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的患者中，报告了SjD表现的缓解，支持深入B细胞清除可以调节自身免疫疾病活动的概念。支持这一点的是，人类的转化研究表明，CD19-CAR-T细胞疗法可以诱导淋巴和非淋巴组织中B细胞的深度清除，超过抗CD20单克隆抗体通常实现的组织清除程度，并加强了在自身免疫疾病环境中广泛免疫调节的潜力。此外，针对浆细胞标志物BCMA的CAR-T研究的补充数据，旨在直接清除产生抗体的细胞，在相关自身免疫疾病中包括同时患有SjD的患者，他们表现出临床改善。靶向CD19或BCMA的T细胞参与抗体代表了一种旨在深度清除B细胞和/或浆细胞的替代策略。使用teclistamab（一种BCMA导向的T细胞参与剂）的病例报告已证明自身免疫疾病活动的改善，进一步支持浆细胞在疾病持续中的致病作用。
然而，这些方法伴随着重要的安全考虑，包括细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。此外，靶向CD19的疗法可能对如抗Ro等自身抗体滴度影响有限，如果浆细胞持续存在，可能允许疾病复发。虽然BCMA靶向策略理论上可能提供更完全的浆细胞清除，但尚未证明疾病特异性自身抗体的一致血清转化。减少毒性、成本和治疗负担的持续努力，包括同种异体CAR-T产品、CAR-NK细胞、干细胞衍生的细胞疗法和T细胞参与剂设计的优化，最终将决定这些方法在SjD中的可行性和临床定位。
目前，公共临床试验数据库上已注册了几项早期阶段的篮子临床试验，评估CD19导向或BCMA导向的CAR-T细胞疗法和T细胞参与剂，以及一项完全专注于SjD的研究(NCT07041099)，突显了对严重或难治性疾病进行深度免疫重置策略日益增长的兴趣。
在ianalumab等靶向BAFF-R的疗法取得进展后，注意力也转向了双重BAFF/APRIL阻断。Telitacicept是一种TACI-Fc融合蛋白，可抑制两条通路，在中国进行的II期随机临床试验中进行了评估。在完成研究的30名患者中，与安慰剂相比，telitacicept 160 mg显著改善了ESSDAI和ClinESSDAI评分，效果早在第12周就很明显，尽管小样本量和缺失数据限制了这些发现的稳健性。基于这些结果，在中国进行了一项大型III期随机、双盲、安慰剂对照多中心试验，包括381名SjD患者，证实并扩展了这些发现。与安慰剂相比，telitacicept 160 mg和80 mg在第24周显著降低了ESSDAI评分，次要终点的改善持续且一致，包括ESSPRI和STAR应答率。160 mg剂量显示出最明显的好处，两种方案都耐受良好，主要为轻度或中度不良事件。与许多其他最近的SjD试验相比，这项试验中看到的安慰剂反应要低得多，大大增强了在主要和次要结果上检测变化的能力。因此，跨国试验的数据将有助于进行比较。鉴于自身抗体和免疫复合物在SjD中的潜在作用，一项正在进行的II期临床试验正在研究sibeprenlimab(NCT06928142)。Sibeprenlimab单独中和APRIL，与BAFF不同，APRIL是浆细胞存活因子。Sibeprenlimab在IgA肾病中的III期数据显示良好的疗效和安全性。
IgG靶向方法
除了直接B细胞清除和BAFF/APRIL阻断外，其他方法旨在调节B细胞激活下游的体液免疫。其中一种策略涉及阻断新生儿Fc受体(FcRn)，该受体可实现IgG再循环，从而加速IgG分解代谢并降低致病性自身抗体水平。2025年，Noaiseh等人发表了II期RCTs (DAHLIAS)的结果，该试验评估了中重度活动性SjD患者在治疗24周时ClinESSDAI(≥6)评分相对于基线的变化，这些患者接受了nipocalimab治疗。接受nipocalimab 15 mg/kg的组与安慰剂相比，ClinESSDAI显著降低，安全性良好，即没有严重低丙种球蛋白血症病例和严重感染率低，尽管与评估ianalumab等较大随机试验相比，样本量相对较小。从第2周到第24周的nipocalimab治疗中观察到总IgG、抗Ro60、抗La和抗Ro52水平呈剂量依赖性降低。由于IgG发生了非常显著的药效学变化（ESSDAI生物学领域的关键生物标志物标准），ClinESSDAI被选为主要结局。唾液流量和一些症状评分也显示出有利于最高剂量的数值改善。这项重要试验验证了自身抗体在SjD发病机制中的作用，并得到了另一项较小的efgartigimod（另一种FcRn抑制剂）II期试验数据的支持。然而，鉴于SjD复杂的免疫病理发生，尚不清楚所有疾病表现是否会反应，或者只有部分由自身抗体或免疫复合物直接介导的表现才会反应。
靶向浆细胞样树突状细胞和I型干扰素通路
如上所述，pDCs是IFN-I的主要来源，在SjD中观察到的早期先天免疫激活中起核心作用。持续的IFN-I信号传导有助于上皮激活、ISGs的诱导、BAFF的上调和下游B细胞过度活跃，从而将先天和适应性免疫失调联系起来。这一强有力的机制原理促使人们对旨在抑制IFN-I信号传导或清除pDCs作为上游疾病修饰方法的治疗策略产生兴趣。
直接抑制IFN-I信号传导已使用anifrolumab进行探索，anifrolumab是一种靶向IFN-I受体亚基IFNAR1的单克隆抗体。虽然anifrolumab在SLE中已显示出明确的临床疗效，但SjD中的数据仍然有限。ANIfrolumab Treatment for 24 Weeks in Patients With Primary SjS – Efficacy and Safety Assessment in a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase IIa Trial研究是一项随机、双盲、安慰剂对照IIa期概念验证试验，旨在评估anifrolumab在30名SjD患者中的安全性和有效性，主要结局是第24周的CRESS应答。通过抑制JAK1或TYK2细胞内信号传导（见下文-靶向细胞内信号通路部分），IFN-1信号传导也将减少。
并行地，正在研究旨在减少pDC数量或功能的替代策略，包括抑制FMS样酪氨酸激酶3配体，这是pDC发育的关键生长因子。尽管pDC靶向疗法在SjD中的临床经验仍处于早期阶段，但这些方法提供了调节炎症上游驱动因素的潜在优势，并可能在选定的患者亚组中补充下游细胞因子或B细胞导向疗法。
靶向细胞内信号通路：布鲁顿酪氨酸激酶、脾酪氨酸激酶、JAK和TYK2抑制剂
最近的研究越来越多地关注细胞内信号通路作为SjD的治疗靶点，特别是JAK-STAT和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)通路。IFNs激活JAK-STAT级联，促进ISGs的转录和BAFF等细胞因子的产生，从而增强B细胞激活。BTK与脾酪氨酸激酶(SYK)和磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)一起，作为B细胞受体(BCR)和Fc受体依赖性激活在B细胞和髓样细胞中的关键细胞内介质，将抗原刺激与自身抗体产生和炎症损伤联系起来。因此，抑制这些通路(JAK、BTK、SYK或PI3Kδ)代表了衰减表征SjD的先天和适应性免疫激活相互连接网络的互补策略。
Remibrutinib是一种下一代、高选择性口服BTK抑制剂，在先前的研究中已显示出强大的免疫调节特性和良好的安全性，支持其通过II期LOUiSSE试验在SjD中的评估。这项双盲II期研究评估了remibrutinib在73名中重度SjD患者中的疗效、安全性和分子效应。患者每日一次或两次口服remibrutinib，持续24周。与安慰剂相比，治疗显著改善了系统疾病活动(ESSDAI)，安全性良好。Remibrutinib迅速降低了CXCL13水平(~50%)，这是SjD中组织炎症的潜在生物标志物，降低了IgM和IgG（特别是在基线水平高的患者中），并降低了疾病相关自身抗体(SSA/Ro和SSB/La)的滴度。还观察到唾液流量增加的趋势，表明潜在的腺体益处。尽管有这些令人鼓舞的发现，但小样本量和短治疗时间限制了解释，患者报告结果(PROs)没有改善，可能反映了需要更长的暴露时间才能实现症状益处。总体而言，这些发现支持remibrutinib作为SjD中潜在有效的口服疾病修饰疗法，值得在更大和长期研究中确认，尽管目前没有计划进行III期试验。
Price等人进行了一项II期试验，评估filgotinib（一种JAK-1优先抑制剂）、lanraplenib（一种强效和选择性SYK抑制剂）和tirabrutinib（一种选择性BTK抑制剂）在原发性SjD患者中的安全性和有效性。主要终点是一个不寻常的复合指标，包括CRP水平和患者报告结果(PROs)（疼痛、口腔和眼部干燥以及疲劳）的改善，各组之间没有差异。然而，观察到filgotinib在ESSDAI方面有更大的改善趋势，特别是在基线疾病活动高的患者中，生物标志物分析显示与靶点参与一致的药效学效应。尽管有这些发现和良好的安全性，但没有一种研究药物在主要或次要终点上显示出与安慰剂相比具有统计学或临床意义的差异。关于baricitinib（一种选择性JAK1/JAK2抑制剂）和tofacitinib（主要靶向JAK1和JAK3）在SjD治疗中的使用，已发表的数据有限。虽然尚未发表随机临床试验，但最近一项评估tofacitinib的非随机、无对照队列研究报告了ESSDAI和ESSPRI的显著改善，伴有Th17、Tfh和Tph细胞亚群的减少和磷酸化信号转导子和转录激活子3激活的降低，表明具有良好的安全性，同时具有临床和免疫学益处。鉴于在几项RCT安慰剂组中观察到的ESSDAI和ESSPRI的显著反应，这些无对照结果需要谨慎解释。
Seletalisib是一种口服选择性PI3Kδ抑制剂，旨在减少B细胞介导的免疫激活，在一项II期研究中评估，但未能充分入组，因此统计效力不足。尽管观察到临床和组织改善的趋势，但seletalisib组中与药物相关的不良事件和停药发生得更频繁。
TYK2是一种JAK酶，介导关键细胞因子如IFN-I、IL-10、IL-12和IL-23的信号传导。Deucravacitinib是一种口服、选择性、变构TYK2抑制剂，结合调节域并将酶锁定在非活性构象。与靶向保守活性位点的JAK抑制剂不同，这限制了与其他JAK家族成员(JAK 1-3)的交叉反应性。临床前研究表明，deucravacitinib有效抑制TYK2激活和由IFN-I和ILs介导的下游信号传导。针对系统性红斑狼疮(SLE)患者的PAISLEY II期试验显示，与安慰剂相比，SRI-4应答率更高，安全性良好。全基因组关联研究已确定TYK2单核苷酸多态性作为SLE和SjD的风险等位基因，并且在抗Ro阳性患者中，无论诊断如何，都存在病理生理相似性。在PAISLEY试验中，抗Ro阳性的SLE患者在疼痛和疲劳方面显示出deucravacitinib的改善，这对SjD患者来说是重要的症状。基于这些发现，deucravacitinib通过靶向驱动炎症和腺体功能障碍的细胞因子通路，为SjD提供了一种新方法。尽管SjD中尚无临床数据，但正在进行的POETYK SjS-1试验(NCT05946941)，一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估其对活动性疾病成年患者的疗效和安全性。
T细胞靶向
鉴于T细胞失调在SjD免疫病理发生中的核心作用，几种治疗策略旨在调节T细胞激活、分化和免疫耐受。低剂量IL-2由于Treg对高亲和力IL-2受体的高表达，有利于调节性T细胞(Treg)的数量和功能超过效应T细胞。一项II期单中心RCT显示，低剂量IL-2显著改善了原发性SjD的疾病活动和关键症状，同时扩展了调节性T细胞和B细胞（包括Treg与效应T细胞的比率），并表现出良好的安全性。虽然令人鼓舞，但该试验中相对较低的安慰剂反应使得难以将结果与其他近期试验进行比较，需要更大规模的多中心试验。重组低剂量IL-2被认为具有狭窄的治疗窗口，但最近使用IL-2哑变体克服这一点的尝试在其他自身免疫疾病的临床试验中通常结果令人失望，并且不确定Treg在进入慢性炎症部位时是否总是保留其免疫抑制功能。
激活辅助T细胞需要多个信号，包括APCs上MHC II类分子呈现的同源抗原肽。肽与MHC II类分子的结合需要酶去除通常阻断肽结合槽的不变链，而组织蛋白酶S在这一过程中是非冗余的。Petesicatib是一种组织蛋白酶S抑制剂，在IIa期临床试验中进行了研究。通过血浆组织蛋白酶水平的增加显示了靶点参与，但未观察到超过高安慰剂反应的临床益处。然而，观察到免疫球蛋白和类风湿因子的适度降低，这引发了主要终点超过12周的试验持续时间可能需要观察临床效果的可能性。
抑制IL-7受体(IL-7R)信号传导已被提议抑制激活的效应T细胞，同时保留Tregs；然而，最近一项使用抗IL-7R抗体(S95011; OSE-127; lusvertikimab)的II期试验未能在治疗12周后证明有意义的生物标志物或临床改善，尽管有强有力的机制原理。虽然这是另一个具有高安慰剂反应的短期试验，但缺乏任何生物标志物变化表明这可能是一个真正的阴性结果，可能反映了SjD组织中T细胞存活因子的冗余。
程序性死亡蛋白1(PD-1)是激活T细胞上的抑制性受体，在T滤泡辅助(Tfh)和T外周辅助(Tph)细胞中表达水平特别高，这两种细胞都在支持B细胞功能方面发挥作用。值得注意的是，PD-1阻断与包括口干综合征在内的免疫相关不良事件相关。JNJ-67484703清除了高PD-1表达的细胞，并在II期概念验证PARIS篮子试验中进行了研究，该试验测试了其在疾病相关靶组织中清除Tfh/Tph的能力。JNJ-67484703清除了RA滑膜中的Tfh/Tph，同时减少了整体组织炎症和DAS-28临床评分。然而，在SjD中，未观察到唾液腺Tfh/Tph比例、组织学炎症措施或外周生物标志物的变化。观察到ESSPRI评分降低，但这在高剂量和低剂量组之间没有差异，很可能反映了安慰剂反应。该试验说明了早期概念验证组织研究的价值，并警告在一种自身免疫疾病中有效的药物剂量可能不适用于另一种。
共刺激阻断
辅助T细胞激活需要抗原呈递和共刺激通路的激活。Abatacept是一种细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4融合蛋白，可阻断CD28/CD80通路，在RA中获批。SjD中的III期试验为阴性，尽管在外周观察到一些轻微的生物学变化，但未观察到整体组织改善。尚不清楚这是否反映了该通路对SjD发病机制的相对冗余，或者如上所述，在RA中有效的药物剂量是否不能转移到SjD中。相反，越来越多的关注集中在靶向CD40-CD40L通路上。CD40-CD40L相互作用对T细胞激活很重要，是T细胞和B细胞相互作用的核心，导致B细胞增殖、抗体类别转换和生发中心形成等效应。
Iscalimab和dazodalibep分别是抗CD40单克隆阻断抗体和靶向CD40L的非抗体Tn3融合蛋白，已被研究作为SjD中的新型治疗方法。在一项II期随机、双盲、安慰剂对照、概念验证研究中，评估了iscalimab在原发性SjD患者中的安全性和初步疗效。测试的最高剂量与ESSDAI改善和CXCL13水平降低相关。基于这些有希望的发现，TWINSS IIb期试验旨在进一步评估iscalimab在两个不同患者亚组中的剂量-反应关系、安全性和有效性：那些具有中度至高系统疾病活动的患者和那些具有高症状负担但系统参与低的患者。主要终点是基于第24周ESSDAI基线变化的iscalimab相对于安慰剂的显著剂量-反应关系，达到了。在具有高症状负担的患者中，ESSPRI总评分在第24周显示出有利于iscalimab 600 mg的改善趋势，其中口干(LS平均治疗差异-1.0 (95% CI -1.8至-0.2)；p=0.016)和疲劳(LS平均治疗差异-0.8 (-1.7至0.1)；p=0.067)是改善的主要驱动因素。结合两个队列，在第24周的ESSPRI中显示出统计学上显著的安慰剂调整LS平均差异。然而，制造商随后停止了iscalimab在SjD中的进一步临床开发，因为他们认为该适应症的总体效益-风险比不利。一项评估dazodalibep的随机、双盲、安慰剂对照、II期交叉试验还评估了其在SjD两组患者中的疗效、安全性和耐受性：一组具有中度至重度系统疾病活动(74名随机患者)，另一组具有不可接受的症状负担但系统参与有限(109名随机患者)。有趣的是，该试验包括具有相关SjD的患者，这一群体在大多数近期研究中被排除。主要终点是第169天ESSDAI总评分(对于人群1)和ESSPRI总评分(对于人群2)相对于基线的变化。两个主要终点都达到了。在人群1中，dazodalibep治疗的参与者与安慰剂相比，ESSPRI总评分观察到数值上更大的改善，这是该亚组中的次要终点。个体ESSPRI领域也显示出从基线到第169天的数值改善趋势。在人群2中，疲劳、口干和疼痛在治疗期间观察到统计学上显著的改善，支持dazodalibep在解决SjD的系统和症状方面方面的潜力。然而，解释这些发现时应考虑II期设计和中等样本量，以及人群2中低于预期的安慰剂反应，尽管包括腺体和症状为主的患者以及ESSPRI领域效果的一致性代表了该试验的重要优势。
Frexalimab是一种抗CD40L单克隆抗体，也在SjD的II期临床试验中进行了评估。尽管安全性良好，但该计划随后因显示的临床疗效不足而停止。然而，iscalimab和dazodalibep的数据一致表明CD40通路抑制在症状和系统疾病方面的潜力，预计会有III期dazodalibep数据。
另一个SjD中感兴趣的共刺激通路涉及诱导性T细胞共刺激分子(ICOS)及其配体(ICOS-L)。MEDI5872/AMG557的IIa期随机、双盲、安慰剂对照研究，一种完全人源抗ICOS-L单克隆抗体，未显示出与安慰剂相比在关键疾病终点上的临床意义益处。这些发现强调了将共刺激阻断转化为SjD中有效临床结果的挑战，并表明ICOS-L抑制在这种条件下可能受限于冗余或补偿性共刺激通路。
药物再利用和组合方法
基于有效治疗SjD需要同时靶向多种免疫通路和细胞类型的假设，使用经典合成DMARDs的组合或再利用疗法，如羟氯喹(HCQ)、来氟米特(LFN)和霉酚酸酯(MMF)，已被研究作为实现更广泛免疫调节和改善临床疗效的潜在策略。HCQ和LFN在SjD中组合的原理源于它们互补的免疫调节机制：HCQ通过抑制TLR信号传导来减弱先天免疫激活，而LFN通过阻断嘧啶合成来减少淋巴细胞增殖。在一项随机、双盲、安慰剂对照II期试验中，这种双重方法实现了系统疾病活动(ESSDAI)的显著降低和患者报告结果(PROs)的改善，没有新的安全问题。益处在反映系统性炎症和腺体受累的领域中尤为明显。这些发现最近在Repurposing drugs for SjS IIb期试验中得到证实，该试验显示ESSDAI降低以及血清IgG、类风湿因子和补体C4水平的改善，与早期RepurpSS-I研究的结果一致。尽管在ESSPRI或客观口干测量中未观察到显著差异，但STAR和CRESS复合指数中更高的应答率进一步支持了LFN-HCQ组合的疗效和安全性，强化了其作为系统性SjD的有希望、可获取的免疫调节选择的作用。两项RepurpSS试验都在单中心进行，但LEF和HCQ的组合正在NECESSITY项目(NCT05113004)试验中与MMF和HCQ的组合一起进一步评估，这是一项大型、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的欧洲研究，旨在验证敏感结局测量并探索原发性SjD的潜在疾病修饰治疗。该试验包括两个队列（一个由高症状负担和低系统活动的患者组成，另一个由中度至高系统活动的患者组成，无论症状水平如何）和三个治疗组（安慰剂、HCQ+LFN、HCQ+MMF及其各自的安慰剂）。两个队列的主要终点是根据第24周STAR复合指数达到临床应答的患者比例，该研究还将提供有关潜在生物标志物作为治疗应答预测因子的信息。
讨论
在过去十年中，对SjD免疫病理发生理解的进展导致了针对不同致病通路的靶向制剂的开发。B细胞导向疗法仍然是研究最广泛的，而细胞内信号传导抑制剂在调节先天和适应性免疫反应方面显示出希望。
尽管几项II期和III期试验结果令人鼓舞，但大多数益处在中重度系统性疾病患者中观察到，符合试验入组标准。正如本文综述中所讨论的，较小的试验可能统计效力不足，无法检测症状改善或在疾病异质性和高安慰剂反应背景下适度的系统性治疗效果。然而，最近在靶向系统性疾病方面的II/III期成功提出了一个重要的未解决问题：为什么症状为主的SjD对当前治疗策略仍然基本无效？这些多项试验中的一致观察是患者报告症状的有限改善，特别是口干、疲劳和疼痛，即使系统性疾病活动有所改善。几个因素可能解释这种脱节。首先，症状负担可能反映了不可逆的腺体损伤，特别是对于病程较长的患者，限制了即使在免疫调节后功能恢复的潜力。在这种情况下，延迟诊断是SjD中的一个主要挑战。许多患者只有在发生显著腺体损伤后才被诊断，降低了在临床试验中实现基于症状的终点的可能性。早期干预，可能在临床前期或早期临床阶段，可能会增加治疗效果。然而，将这一概念转化为临床试验设计具有挑战性，因为早期疾病的非特异性表现以及经常被归类为未分化结缔组织疾病或重叠综合征。其次，驱动症状的主要致病通路可能位于当前药物治疗靶点的上游或外部。上皮-CD8+ T细胞相互作用，以及神经和自主功能障碍，越来越多地被认识到是症状生成的贡献者，可能无法仅通过B细胞导向疗法完全解决。事实上，在腺体病变较轻的患者中，淋巴细胞浸润可能主要是T细胞驱动的。此外，非免疫机制和合并症，包括中枢敏化、自主功能障碍、情绪障碍和重叠性疼痛综合征，可能对疲劳和疼痛有实质性贡献，进一步限制了免疫调节疗法对症状负担的影响。最近的分层研究支持这一概念，确定了症状负担高的患者亚组，这些亚组与B细胞或IFN驱动的分子特征关联较弱。转录组聚类分析还描述了一个"健康样"的SjD亚组，其炎症活动有限，对免疫调节治疗反应不佳。
通过靶向策略和改进的结果测量解决这一未满足的需求仍然是未来研究的关键前沿。此外，由于B细胞过度活跃和慢性炎症与淋巴瘤发生相关，早期有效的免疫调节最终可能有助于预防淋巴瘤。
结论
SjD当前治疗格局中的一个反复限制是依赖小型早期阶段试验以及在多个结局领域中持续观察到的高安慰剂反应。虽然几种药物显示出生物活性和适度的系统性益处，但迄今为止，尚无全球III期研究令人信服地证明在系统性疾病活动和对患者最重要的症状方面都持续改善。未来的进展将需要持续的治疗创新和对症状病理生理学的更好理解、改进的患者分层以及减少安慰剂效应的试验设计。如果没有这些进展，SjD可能会遵循与SLE相似的轨迹，在SLE中，有希望的II期信号通常无法转化为III期成功。
令人鼓舞的是，SjD中首次III期成功，使用抗BAFF受体抗体ianalumab和双重BAFF/APRIL抑制剂telitacicept，标志着可能突破，朝着首个专门批准用于该疾病的疾病修饰疗法迈进。其他候选药物，包括nipocalimab、efgartigimod和dazodalibep，也显示出有希望的II期结果，可能会进一步推进该领域。同时，调查CD19导向或BCMA导向的CAR-T细胞疗法和T细胞参与剂的早期随机临床试验凸显了对严重或难治性疾病进行深度免疫重置策略日益增长的兴趣。继续改进患者分层和验证的复合终点对于将这些进展转化为对所有SjD患者的个体化有效护理至关重要。
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