关键要点
- 高胆固醇饮食触发肝脏中的一些过程，使身体更难清除血液中的有害低密度脂蛋白(LDL)胆固醇
- 加州大学圣地亚哥分校的研究人员确定了驱动这一过程的关键分子开关，并表明阻断它可显著降低小鼠的LDL胆固醇
- 一种针对该分子的药物已经存在，这意味着新的高胆固醇治疗方法可能会比预期更快地惠及患者
与胆固醇相关的心脏病仍然是全球死亡的主要原因，尽管医生现在有更多的工具来治疗它，但许多患者仍然无法达到安全的胆固醇水平，或者无法耐受现有药物的副作用。现在，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现了一条隐藏的生物通路，解释了为什么高胆固醇饮食会逐渐削弱我们身体清除血液中有害低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的能力，并且他们已经确定了一种已在人类中证明安全的药物候选物，可能可以靶向这一通路。研究结果发表在《自然》杂志上。
"我们长期以来一直知道高胆固醇饮食会降低肝脏从血液中清除胆固醇的能力，但我们并不完全理解其中的原因，"资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授兼加州大学圣地亚哥分校/加州大学洛杉矶分校糖尿病研究中心主任Alan Saltiel博士说。"这一新发现解释了这个难题的关键部分。"
肝脏是将胆固醇从血液中清除以进行分解和再利用的主要器官。这一过程通过低密度脂蛋白受体完成，这些受体位于肝细胞表面，像对接站一样，从血液中抓取低密度脂蛋白胆固醇并将其拉入细胞内进行处理。肝细胞上的低密度脂蛋白受体越多，从血液中清除的胆固醇就越多——这就是为什么大多数降胆固醇药物，如他汀类药物或PCSK9抑制剂，通过保留或增加这些受体的数量来发挥作用。
这项在小鼠和人类细胞中结合进行的新研究揭示了一种先前未知的机制，这种机制悄悄地对抗胆固醇清除过程，逐渐减少低密度脂蛋白受体的数量，导致血液胆固醇升高。研究小组发现，当一种名为Ral的蛋白质（Saltiel此前在脂肪细胞中研究过）被高膳食胆固醇激活时，这一过程就开始了。Ral被激活得越多，可用于清除血液中胆固醇的低密度脂蛋白受体就越少。
这一消耗过程最终依赖于一种名为组织蛋白酶A (CTSA)的酶。研究人员发现，用小分子抑制剂阻断CTSA足以稳定低密度脂蛋白受体，并显著降低小鼠循环中的低密度脂蛋白胆固醇。
"由于有些人即使使用现有药物也无法达到安全水平，因此仍然迫切需要新的降胆固醇选择。我们发现的这一新通路与现有药物靶向的任何通路完全不同，这为我们填补这一空白提供了新的机会。"
—— Alan Saltiel
在取得基础生物学突破后，通常需要进行大量额外研究才能找到靶向该通路的药物。然而，在这种情况下，一种CTSA抑制剂已经完成了药物开发的早期阶段，最初的目标是治疗心力衰竭。虽然它最终因战略原因被搁置，但该药物此前已进入1期临床试验，并成功通过了安全性测试。这一新发现表明，这种实验性药物已经准备好用于高胆固醇的2期临床试验。
"幸运的是，有一种实验性药物已经搁置在架子上，并且已在人类中证明是安全的，"Saltiel说。"我们希望通过对临床试验进行测试来验证它是否有效——这可能会比预期更快地为患者带来新的治疗选择。"
阅读全文："膳食胆固醇激活驱动LDLR周转的Ral依赖性通路"。
该研究的合著者包括加州大学圣地亚哥分校的Xue Feng、Shuo Zhang、Yuqi Wang、Twisha Kurlagunda、Allyssa Sit、Sadatsugu Sakane、Se Yong Park、Churaibhon Wisessaowapak、Kaylee Nguyen、Jamie Yan、Himani Pothulu、Catherine Dinh、Felicia Chu、Yuyao Ren、Bichen Zhang、Patrick Secrest、Chao-Wei Hung、Preethi Veeragandham、Yuliya Skorobogatko、Tatiana Kisseleva和Amit R. Majithia；加州大学旧金山分校的Priya Jaishankar、Pusu Yang和Adam Renslo；圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的Linmeng Han和Peng Zhao；以及犹他大学的Philip L.S.M. Gordts。
该研究部分得到了美国国立卫生研究院（资助编号P30DK063491、R01DK117551、R01DK128796和R01DK135289）和美国糖尿病协会博士后奖学金（1-25-PDF-76）的资助。
【全文结束】