1. 引言
肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管影像学和液体活检技术的进步促进了早期检测，治疗策略也在多样化，但与非感染性原因相关的HCC患病率上升凸显了对更有效诊断工具和治疗干预的迫切需求。根据GLOBOCAN 2022年数据，全球约有684,659例新发HCC病例和597,434例死亡，最高年龄标准化率出现在东亚和北非。总体而言，肝癌（其中HCC占绝大多数）是全球第六大常见癌症和第三大癌症相关死亡原因。HCC的5年生存率约为18%，尽管自20世纪90年代末以来全球年龄标准化发病率呈缓慢下降趋势，但由于老龄化和人口增长，HCC病例总数一直在上升。HCC的地理分布高度不均，最高发病率出现在东亚和撒哈拉以南非洲地区，这种差异主要由乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)在这些地区的流行程度所驱动。
HCC的主要风险因素包括慢性HBV或HCV感染、黄曲霉毒素暴露、大量饮酒、超重、2型糖尿病和吸烟，尽管关键决定因素在不同地区有所差异。在大多数高风险地区如中国和东非，慢性HBV感染和黄曲霉毒素暴露占主导地位，而HCV感染是埃及、意大利和日本等国家的主要原因。在西方国家，HCC发病率正在上升，由酗酒率和代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的增加所驱动。这些不同的致病途径最终都导致慢性肝脏炎症和纤维化，最终转化为恶性肿瘤。
尽管手术、局部治疗、系统治疗和监测方面取得了进展，但大多数患者仍被诊断为晚期疾病，对于这些患者，没有治愈性选择，治疗效果很差。传统治疗方法如手术切除和经动脉化疗栓塞提供有限的疗效，特别是在晚期。虽然Lenvatinib、索拉非尼、瑞戈非尼和免疫检查点抑制剂(ICIs)等新型疗法显示出希望，但其有效性常受到原发性和获得性耐药的阻碍，导致长期生存结果不佳。索拉非尼和Lenvatinib作为HCC的一线靶向治疗药物，面临严重的临床限制，这是由于耐药性，包括非编码RNA调控、DNA甲基化和组蛋白修饰等机制驱动的异常信号传导、代谢重编程和不受控制的细胞增殖。尽管已批准了多个一线和二线系统治疗方案，但耐药性的发展和现有药物治疗的局限性凸显了对更精确药物选择和开发具有更大疗效和改进安全性的药物的迫切需求。因此，系统治疗是晚期HCC管理的重要组成部分，但其临床效果受到肿瘤异质性、药物耐药性、药物相关毒性和肝硬化患者肝功能储备等因素的限制。
舒尼替尼(SUN)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制对肿瘤进展和发育至关重要的多种信号通路。这些通路包括血管内皮生长因子受体介导的通路和血小板衍生生长因子受体介导的通路（即其相关的血管生成活性）。由于HCC高度血管化，舒尼替尼被认为是治疗HCC的有吸引力的生物选择。不幸的是，治疗开发受到不利临床概况的限制：在一项III期研究中，舒尼替尼在总体生存方面被证明不如HCC的当前标准治疗索拉非尼，并且与索拉非尼相比，其毒性发生率和严重程度更高。然而，所描述的局限性并不否定将舒尼替尼用于HCC的机制原理；相反，它们表明需要进一步努力优化肝递送和暴露。
纳米载体药物递送系统提供了一种有前景的方法，通过改善溶解度、控制从载体释放、增加细胞摄取和可能限制脱靶暴露来重新配制具有有限临床用途的抗癌药物。对于HCC，这种策略特别相关，因为药物分布不仅取决于肿瘤生物学，还取决于肝脏微环境的独特特征。此外，在药物治疗期间保护正常、非癌变肝组织至关重要。因此，通过利用合理设计的纳米平台，可以改善舒尼替尼的药理学特性，并增强其与HCC细胞（特别是具有低药物敏感性表型的细胞）的相互作用。
硒纳米颗粒(SeNPs)是众多理想的纳米材料之一。它们既可以作为药物载体，也可以作为活性生物剂。各种硒基纳米结构已被发现能诱导癌细胞中的氧化应激失衡、线粒体功能障碍和凋亡信号，以及提供一个适应性强的药物装载平台。SeNPs已被证明可降低mTOR、AKT和PI3K的表达，并激活自噬相关介质，最终通过凋亡和自噬途径诱导肝癌模型中的癌细胞死亡。在HCC背景下，几项先前的研究已证明SeNPs的治疗潜力。例如，半乳糖修饰的SeNPs装载多柔比星(GA-Se@DOX)被设计用于靶向在HCC细胞上高表达的去唾液酸糖蛋白受体，与游离多柔比星相比，它在体外和体内都显示出对HepG2细胞增殖和凋亡诱导的抑制作用更佳，且对主要器官无明显损伤。
壳聚糖(Ch)用于表面稳定化带来了额外的好处，包括胶体稳定性、正表面电荷、与带负电荷的细胞膜的改善相互作用和增强的内化。对于肝癌，这种组合特性使SeNPs-Ch复合物特别有吸引力，因为它能够同时实现多种机制：药物装载、持续释放和生物相容性纳米-细胞相互作用。基于壳聚糖的纳米颗粒已被广泛研究作为药物递送系统，因为壳聚糖是一种可生物降解和生物相容性的阳离子多糖，具有丰富的氨基和羟基，可以参与离子相互作用、氢键和表面稳定。这些结构特征使壳聚糖不仅可作为稳定聚合物，还可作为功能性界面层，可改善NP分散、增强药物关联和调节药物释放。在肝递送中，基于壳聚糖的NPs改善了肝定向递送，并在体外和N-亚硝基二乙胺诱导的HCC小鼠模型中增强了抗癌活性。
基于这一概念，我们开发了SeNPs-Ch纳米平台，以优化舒尼替尼对HCC的肝递送。所制备的NPs关于物理特性进行了表征：粒径分布、Zeta电位(ZP)、载药效率(LE)、体外释放谱、制剂稳定性，以及对HCC的体外抗癌活性，包括敏感和耐药表型。还进行了体内肝分布研究，以确定该配方是否能与游离SUN相比改善肝递送。因此，假设将SUN整合到SeNPs-Ch中将改善SUN的递送概况和功效，增强SUN的细胞抗癌作用，并促进SUN的肝优先蓄积，所有这些都支持这种纳米结构治疗方法对HCC的潜力。
2. 结果和讨论
2.1 SeNPs-Ch-SUN的表征
SeNPs-Ch-SUN被成功制备为均匀的橙红色胶体分散体，无可见宏观相分离或沉淀。所制备的SeNPs-Ch-SUN表现出平均粒径(PS)为93.62±1.06 nm，如图1A、B所示，分别表示基于强度和基于体积的尺寸分布谱。PS是肝递送的重要参数，因为先前研究表明肝窦内皮孔径通常为150-200 nm。因此，PS<200 nm可能能够穿过肝窦内皮孔径并进入窦周间隙。此外，我们研究中获得的PS值明显高于估计的肾滤过极限约5.5 nm，使快速肾排泄不太可能发生。SeNPs-Ch-SUN的多分散指数(PDI)为0.205±0.01，表明尺寸分布均匀，因为低于0.3的值通常被认为是窄且可接受的尺寸分布。
关于表面电荷，SeNPs-Ch-SUN表现出+24.47±1.31 mV的正Zeta电位(图1C)。获得的正电荷与壳聚糖在粒子表面的存在一致，因为质子化的NH3基团为SeNPs提供阳离子特性。带正电荷的NPs可以改善SUN的细胞递送，因为阳离子NPs与带负电荷的细胞膜更容易相互作用，从而有利于细胞关联和内化。
关于载药效率(LE%)，SeNPs-Ch-SUN表现出83.8±2.16%的值，表明SUN与SeNPs-Ch的有效关联。所制备NPs的明显物理化学特征被证明是异常高药物LE的原因。SeNPs-Ch-SUN的高表面积与体积比以及壳聚糖的功能基团为SUN分子提供了许多锚定位点以有效结合，如FTIR研究所支持的。
2.2 SeNPs-Ch-SUN的FTIR分析和形态评估
图2A显示了纯SUN、亚硒酸钠、壳聚糖、抗坏血酸、它们的物理混合物和SeNPs-Ch-SUN的FTIR光谱。SUN的FTIR光谱在3340 cm-1处显示出宽吸收峰，这归因于二级胺的N-H伸缩振动。此外，在2940 cm-1处观察到的轻微峰可能归因于烷基侧链的CH2不对称伸缩。1424 cm-1处的中等峰通常与C-H弯曲振动相关。1018 cm-1处的峰对应于SUN化合物中脂肪胺的C-N伸缩振动。
壳聚糖的FTIR光谱在3421 cm-1处显示出宽峰，对应于O-H和N-H伸缩。1650 cm-1处的峰对应于C=O伸缩，归因于酰胺。此外，1070 cm-1处的峰与C-O-C伸缩相关，这代表多糖骨架。
物理混合物的FTIR光谱显示了各个物质的所有特征峰，没有明显的位移或消失，表明成分之间没有相互作用。这表明成分保持了它们的化学完整性，混合物中的相互作用主要是物理的而非化学的。在SeNPs-Ch-SUN的FTIR光谱中，3426 cm-1处的宽峰表明N-H伸缩与涂覆SeNPs-Ch-SUN的壳聚糖的OH和NH基团之间存在化学相互作用。
图2B中表示的相互作用模型被解释为两种成分如何相互作用的潜在机制，而非实际的机制证明。基于FTIR研究，硒核心很可能被壳聚糖稳定，SUN通过氢键和静电相互作用与硒核心/壳聚糖界面相关联，这种安排解释了这些配方观察到的相对较高的LE%；因此，它是释放研究中讨论的持续释放特性的合理解释。通过允许药物关联而无需对SUN的物理或化学结构进行不可逆改变，SeNPs-Ch系统可能继续使改进的药物分布到肝脏并保持药物的药理学可用性。
透射电子显微镜(TEM)图像(图3A)显示SeNPs-Ch-SUN由离散的、近乎球形的纳米粒子组成，无明显的大规模聚集。为提供定量形态尺寸分析，使用ImageJ软件测量了TEM图像中100个随机选择粒子的直径，并绘制为粒子尺寸分布直方图(图3B)。平均TEM粒子直径为53.26±14.25 nm(n=100)，证实了纳米级系统的形成。该值低于通过动态光散射(DLS)获得的流体动力学直径(93.62±1.06 nm)，这与先前报道一致。与TEM相比，DLS获得的较高值可归因于技术之间的差异。TEM测量干燥的物理粒子尺寸，而DLS反映分散中粒子的流体动力学直径，包括溶剂化聚合物层。TEM图像中无明显聚集与观察到的相对较低PDI一致，支持壳聚糖在纳米粒子表面的稳定作用。
2.3 体外释放和释放动力学
图4A显示了游离SUN和SeNPs-Ch-SUN的体外释放曲线。游离SUN显示出快速释放，在1小时内释放了76.56±5.11%，3小时内几乎100%释放。这种爆发释放表明游离SUN在释放介质中快速溶解，释放百分比明显高于SeNPs(p<0.05)。相比之下，SeNPs-Ch-SUN表现出明显较慢的释放模式，在1小时时释放了19.92±3.60%。然后，SeNPs-Ch-SUN的释放%逐渐以持续方式增加，在24小时时达到51.17±1.26%。这种持续释放特性可归因于封装药物分子从SeNP核心通过壳聚糖涂层的扩散，这由SUN与聚合物基质之间的静电和氢键相互作用控制。
这些结果表明，将SUN掺入SeNPs-Ch与游离药物溶液相比显著减慢了药物释放。游离SUN的快速释放是预期的，因为药物以自由扩散形式存在，没有载体相关的溶解和扩散障碍。相比之下，SeNPs-Ch-SUN表现出双相曲线，初始快速相后是更慢、更持续的相。初始相很可能反映了位于外层壳聚糖富集界面区域附近的SUN部分的释放，而随后的较慢相可归因于从纳米粒子系统中更强烈关联的药物的逐渐扩散。开发的SeNPs-Ch的较慢释放率可能有助于限制游离溶液观察到的突然药物可用性，减少过早释放到全身循环中，并增强药物在肝组织中的滞留。
为进一步表征释放机制，将SeNPs-Ch-SUN释放数据拟合到零级、一级、Higuchi和Korsmeyer-Peppas模型(图4B-E)。在测试的模型中，Korsmeyer-Peppas模型提供了最佳拟合，R2值为0.925±0.012。相比之下，Higuchi模型仅显示中等拟合，而零级和一级模型对观察到的释放行为的描述较差。从Korsmeyer-Peppas模型获得的释放指数为n=0.198±0.042，<0.45，表明扩散主导释放。因此，SUN从SeNPs-Ch-SUN的释放似乎主要由通过纳米粒子相关基质/界面的菲克扩散控制，而非侵蚀控制释放。
2.4 稳定性研究
通过监测PS、PDI、Zeta电位(ZP)和LE%，评估了SeNPs-Ch-SUN在3个月内冷藏(4°C)和室温(25°C)条件下的储存稳定性(图5A-D)。
在25°C储存期间，PS逐渐增加，在最终时间点变得统计学显著，可能反映了逐渐的粒子间关联而非突然聚集。相比之下，在4°C下，PS在整个研究期间基本保持不变，与初始值无明显偏差。这表明冷藏条件更好地保持了制剂的原始纳米级尺寸。PDI也观察到类似趋势，因此冷藏条件更好地保持了SeNPs-Ch-SUN的单分散性。
Zeta电位结果进一步支持了冷藏制剂的优越稳定性(图5C)。在25°C储存期间，Zeta电位逐渐下降，在最终时间点显著降低。这种减少表明胶体系统的静电稳定部分减弱。相比之下，在4°C下仅观察到Zeta电位的微小、非显著波动，表明在冷藏条件下制剂的阳离子表面特性基本保持。由于静电排斥有助于抵抗粒子聚集，室温下Zeta电位的降低与在相同条件下观察到的PS和PDI的同时增加一致。
与胶体参数的储存依赖性变化相反，LE%在两种条件下在整个研究期间基本保持不变(图5D)。与初始值相比，25°C或4°C下均未观察到统计学显著差异，表明SeNPs-Ch与SUN的关联在储存期间保持。基于这些发现，冷藏条件似乎是所开发制剂的首选储存条件。
2.5 体外细胞毒性
游离SUN、空白SeNPs-Ch和SeNPs-Ch-SUN在亲代和耐药HCC细胞模型以及THLE-2正常肝细胞中暴露48小时后的体外细胞毒性评估如图6所示。
在所有恶性细胞模型中，SeNPs-Ch-SUN在测试的浓度范围内降低了细胞活力，而空白SeNPs-Ch显示出有限的细胞毒性。相比之下，THLE-2细胞受SeNPs-Ch-SUN影响较小，表明纳米制剂对恶性肝细胞的选择性提高。这一模式通过计算的IC50、耐药指数(RI)和选择性指数(SI)值得到进一步支持(表1)。
在亲代Huh-7细胞中(图6A)，游离SUN和SeNPs-Ch-SUN均以浓度依赖性方式降低细胞活力；然而，SeNPs-Ch-SUN在匹配浓度下始终表现出更强的细胞毒性。在20 μM时，SeNPs-Ch-SUN将活力降低至2.62±7.10%，而游离SUN为17.62±6.10%，而空白SeNPs-Ch维持活力在94.99±6.37%。这种模式反映在IC50值中，从游离SUN的4.755±0.707 μM显著降低(p<0.05)至SeNPs-Ch-SUN的2.613±0.575 μM。在亲代HepG2细胞中也观察到类似趋势(图6C)，SeNPs-Ch-SUN在测试范围内也产生更大的活力损失，IC50值分别为2.009±0.485 μM和3.317±0.566 μM。这些结果表明SeNPs-Ch增强了SUN对两种HCC细胞系的体外细胞毒性。这些发现与先前研究表明药物负载纳米载体通常表现出比游离药物等效浓度更大的细胞毒性一致。
在SUN耐药Huh-7模型中(图6B)，SeNPs-Ch-SUN再次表现出比游离SUN更大的细胞毒性。在20 μM时，活力降低至25.60±4.78%，而游离SUN为38.25±6.20%。相应的IC50值为7.121±0.959 μM和12.747±1.817 μM，证实了SeNPs-Ch-SUN的改进效力。然而，当将耐药性归一化为亲代Huh-7细胞系时，RI对游离SUN(2.68±0.01)和SeNPs-Ch-SUN(2.76±0.24)保持可比。因此，所制备的NPs显然提高了绝对细胞毒性效力，但并未显著降低相对耐药性幅度。
在MDR-HepG2细胞中观察到不同的模式(图6D)。在此模型中，SeNPs-Ch-SUN相对于游离SUN显著改善了细胞毒性活性，在20 μM时将活力降低至20.36±3.80%，而游离SUN为45.95±4.70%。IC50显著降低(p<0.05)从游离SUN的17.557±3.096 μM至SeNPs-Ch-SUN的6.787±1.070 μM。这些效应与先前报道一致，表明纳米制剂可以增强HCC背景下激酶抑制剂的递送和细胞毒性。重要的是，RI从游离SUN的5.29显著降低至SeNPs-Ch-SUN的3.44，表明SeNPs-Ch减弱了HepG2细胞中MDR相关的敏感性损失，效果优于在SUN耐药Huh-7模型中的效果。这种差异模式可能至少部分归因于MDR-HepG2细胞中耐药性的机制性质，其中P-糖蛋白(P-gp/ABCB1)过表达是主要的外排介导耐药驱动因素，可通过内吞摄取来规避纳米载体，从而保护封装的SUN免受P-gp识别和排出。壳聚糖本身具有通过抑制ATP合成和破坏线粒体膜电位来抑制P-gp活性的记录，为P-gp过表达MDR模型中提供额外的贡献。
在THLE-2正常肝细胞中的评估(图6E)进一步支持了制剂的细胞毒性特征。游离SUN对THLE-2细胞的毒性高于SeNPs-Ch-SUN，IC50值分别为13.567±2.696 μM和>20 μM。这转化为SeNPs-Ch-SUN的选择性指数的大幅改善。与游离SUN相比，SeNPs-Ch-SUN显著提高了亲代HepG2细胞中的SI，表明SeNPs-Ch不仅增强了恶性肝细胞中的细胞毒性效力，还提高了对癌组织的特异性并避免了非恶性肝细胞。这种选择性模式与先前研究表明游离舒尼替尼可能对非恶性细胞(包括正常肝细胞)具有细胞毒性一致，而基于纳米载体的舒尼替尼递送可能在保留抗肿瘤活性的同时减少对正常细胞的毒性。
关于空白制剂，它在Huh-7、SUN耐药Huh-7、MDR-HepG2和THLE-2细胞中产生最小的活力降低，尽管在最高测试浓度下在亲代HepG2细胞中观察到更明显的(尽管仍然部分的)效应。这些发现表明载体本身贡献了一些生物活性。这种有限的载体相关抗增殖效应与先前报道一致，表明基于硒/壳聚糖的系统本身可以对HepG2细胞产生可测量的抑制活性。然而，与空白SeNPs-Ch相比，SeNPs-Ch-SUN明显更大的细胞毒性表明，该效应不能仅归因于载体。相反，SeNPs-Ch-SUN的增强活性很可能反映了载体相关生物活性和SUN改善的细胞递送的共同贡献。
2.6 体内肝靶向
图7A、B显示了单次静脉注射相当于5 mg/kg的游离SUN和SeNPs-Ch-SUN后血浆和肝浓度-时间曲线。
在血浆中，游离SUN在1小时时表现出较高的初始浓度(5.64±1.79 μg/mL)，而SeNPs-Ch-SUN为2.62±0.51 μg/mL。然而，SeNPs-Ch-SUN在整个研究间隔内维持可测量的浓度。在24小时时，SeNPs-Ch-SUN的血浆浓度(0.64±0.07 μg/mL)仍高于游离SUN(0.23±0.09 μg/mL)，表明纳米粒子相关药物的系统持久性更长。这种行为与SeNPs-Ch-SUN在体外观察到的持续释放特性一致，表明大量药物在静脉注射后仍与载体相关，并随后在更长时间内缓慢释放。
在肝浓度-时间曲线(图7B)中观察到更明显的差异。游离SUN在早期时间点显示出相对较高的肝水平，在1小时达到7.48±2.65 μg/g，在3小时达到5.45±1.99 μg/g，但随后急剧下降至24小时的0.15±0.09 μg/g。游离SUN略微较高的早期肝浓度可能归因于游离药物的即时可用性和SUN的已知广泛组织分布。相比之下，SeNPs-Ch-SUN在整个时间内维持显著更高的肝浓度，从1小时的6.22±1.03 μg/g逐渐降低至24小时的1.94±0.14 μg/g，并且与游离SUN相比表现出更持续的肝保留。观察到的肝分布模式与SeNPs-Ch-SUN的物理化学特性一致。94 nm的PS将SeNPs-Ch-SUN置于与肝摄取和保留相容的范围内，而壳聚糖的阳离子电荷可能有利于与带负电荷的生物界面的相互作用。此外，制剂的持续释放行为可能有助于在后期时间点观察到的持续肝浓度。
这种差异通过图7C中总结的暴露数据得到确认。游离SUN的血浆AUC0-24(42.62±14.79 μg/mL·h)高于SeNPs-Ch-SUN(31.39±8.45 μg/mL·h)，尽管这种差异在统计学上不显著。相比之下，SeNPs-Ch-SUN的肝AUC0-24(77.23±10.56 μg/g·h)显著高于游离SUN(36.39±9.66 μg/g·h)，代表肝暴露量增加约2.1倍，并表明与SeNPs-Ch形式的SUN给药后肝分布显著改善。
为更清楚地阐明时间依赖性分布模式，还分析了早期暴露和后期保留。在早期阶段，AUC0-12在血浆中在游离SUN和SeNPs-Ch-SUN之间没有显著差异，而肝AUC0-12对SeNPs-Ch-SUN显著更高。在24小时时，SeNPs-Ch-SUN在血浆和肝脏中维持显著更高的SUN浓度，差异在肝脏组织中更为明显。这些发现支持SeNPs-Ch-SUN不仅增加了系统暴露，还促进了肝持续保留。
总血浆AUC0-24无显著差异，而肝AUC0-24显著增加，这表明是重分布效应而非全身SUN暴露的普遍增加。这可以解释为纳米尺寸、壳聚糖稳定的制剂的优先肝保留，以及肝定位后SUN的持续释放。因此，可比的血浆暴露和显著更高的肝暴露共同表明，在SeNPs-Ch-SUN形式给药后，SUN的肝导向分布得到改善。
计算的肝分布指数进一步支持了这一解释。SeNPs-Ch-SUN的相对摄取率(Re)为2.27±0.86，表明与游离SUN相比，纳米粒子制剂将肝暴露量增加了两倍多。同样，SeNPs-Ch-SUN的靶向效率(Te)为2.52±0.33，显著高于游离SUN的0.87±0.08，产生的相对靶向效率(RTe)为2.92±0.52。总体而言，这些发现证明SeNPs-Ch-SUN将SUN的分布转向肝脏的程度显著高于游离药物。
4. 结论
本研究成功开发了SeNPs-Ch作为SUN递送至肝脏的有效纳米载体。所制备的制剂显示出有利的物理化学特性，包括纳米级PS(93.62±1.06 nm)、窄尺寸分布(PDI=0.205±0.01)、正表面电荷(+24.47±1.31 mV)、高载药效率(83.8±2.16%)和球形、无聚集形态，而FTIR研究支持SUN与SeNPs-Ch的成功关联。该制剂还表现出持续药物释放，24小时后SUN释放51.17±1.26%，而游离SUN在3小时内几乎完全释放。释放动力学分析显示Korsmeyer-Peppas模型拟合最佳，指数值n=0.198±0.042，表明扩散主导释放。
最重要的是，SeNPs-Ch-SUN改善了SUN在进行的研究中的生物性能。体外，纳米制剂增强了对亲代和耐药HCC细胞模型的细胞毒性，提高了对恶性细胞的选择性，降低了MDR-HepG2细胞中多药耐药相关的敏感性损失。体内，SeNPs-Ch-SUN在静脉给药后增加了肝暴露，肝AUC0-24从游离SUN的36.39±9.66 μg/g·h增加到SeNPs-Ch-SUN的77.23±10.56 μg/g·h，相当于肝暴露量增加约2.1倍。该制剂还产生了有利的肝分布指数，包括2.27±0.86的相对摄取率和2.92±0.52的相对靶向效率。这些发现支持SeNPs-Ch-SUN改善SUN肝暴露并增强其在HCC相关模型中的体外抗癌性能的能力。
这项工作的创新之处在于设计了SeNPs-Ch-SUN作为肝导向硒-壳聚糖纳米粒子平台，将硒的载体相关生物活性、壳聚糖的稳定和细胞相互作用特性以及SUN的抗癌活性整合到单一纳米系统中，用于HCC导向递送。然而，这些结果应在研究局限性的背景下进行解释。由于体内研究是在正常大鼠而非HCC荷瘤大鼠中进行的，数据证明了肝分布和保留的增加，但并未证明对HCC肿瘤组织的选择性靶向。耐药细胞的结果表明增强了细胞内递送和部分逃避MDR研究中的药物耐药性；然而，这些效应的确切机制(如细胞摄取机制和规避药物耐药性的机制)超出了当前研究的范围。
总之，SeNPs-Ch-SUN支持这一假设，即该制剂可以作为肝靶向纳米载体，改善HCC治疗中SUN的积累概况和抗癌效果。
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