摘要
背景：代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）正逐渐成为包括心房颤动（AF）在内的代谢性心血管疾病的风险因素，心房颤动是最常见的持续性心律失常。鉴于肝脏在代谢压力下是炎症介质、脂质和肝因子的主要来源，我们假设MASH中的肝细胞来源因子可能加速心房重塑和心律失常的发生。
方法：对社区动脉粥样硬化风险（ARIC）第5次随访队列进行分析，以确定FIB-4指数（肝纤维化的经典指标）与AF风险之间的关联，并对常见合并症进行多变量调整。使用GAN（Gubra-Amylin NASH）饮食诱导MASH小鼠模型。进行程序化心内刺激和超声心动图检查以评估AF易感性和心脏功能。采用钙成像、组织学、流式细胞术、血浆蛋白质组学和单核RNA测序（snRNA-seq）分析来阐明肝细胞来源的骨桥蛋白（OPN）在MASH诱导的心房重塑中招募炎症巨噬细胞的作用。
结果：ARIC队列分析证实，与FIB-4评分较低的个体相比，FIB-4指数为中高值的患者AF累积发生率更高，调整后的风险比（HR）也更高。MASH小鼠表现出对起搏诱导的AF易感性增加，伴有增强的致心律失常性钙释放事件、心房扩大和纤维化，且独立于心室功能障碍。蛋白质组学和snRNA-seq显示，在MASH条件下，肝细胞分泌的OPN促进了TGFBR1+炎症巨噬细胞向心房的分化和募集，导致gasdermin D（GSDMD）激活——炎症小体信号传导的效应物，从而导致致心律失常性心房重塑。单核细胞来源的促炎性TGFBR1+巨噬细胞的激活依赖于OPN受体CD44。此外，通过多种策略可以减轻MASH诱导的心房纤维炎症环境和增强的AF易感性，包括肝细胞特异性Spp1（编码OPN）缺失、循环OPN中和、CD44或GSDMD消融。
结论：这些发现确立了肝因子骨桥蛋白在驱动TGFBR1+炎症巨噬细胞激活和募集到心房中的致病作用，导致MASH下的致心律失常性心房重塑。靶向骨桥蛋白的治疗或GSDMD抑制可预防AF，表明这是针对肝脏疾病相关心房心律失常发生的一种新型治疗策略。
竞争利益声明：作者声明无竞争利益。
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