背景
美国心脏协会提出的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征与心血管疾病（CVD）的发病率和死亡率密切相关。甘油三酯-葡萄糖（TyG）相关指标已被证明是CVD风险的有效预测因子，但在CKM综合征患者中其与CVD和死亡风险的关系尚未充分研究。
方法
本研究分析了英国生物银行282,920名基线无CVD且处于CKM综合征0-3阶段的参与者数据。评估了四种TyG相关指标：TyG指数、TyG-体重指数（BMI）、TyG-腰围（WC）和TyG-腰高比（WHtR）。结果包括总体CVD、冠心病（CHD）、中风、全因死亡率和心血管特异性死亡率，通过电子医疗记录和死亡登记识别事件案例。使用Cox比例风险模型和限制性立方样条（RCS）模型分析关联，并通过净重新分类指数（NRI）、综合判别改善指数（IDI）和曲线下面积（AUC）评估增量预测性能。
结果
在13.6年的中位随访期间，共发生27,134例总体CVD事件，包括21,658例CHD和6,717例中风；另有19,381例全因死亡和3,466例心血管死亡。与最低四分位数相比，最高TyG四分位数的完全调整后风险比（HRs）分别为：总体CVD 1.30（95% CI 1.25–1.35）、冠心病 1.40（95% CI 1.34–1.46）和中风 1.01（95% CI 0.94–1.09）。TyG-BMI、TyG-WC和TyG-WHtR显示出类似的正相关关系。对于全因死亡率，最高四分位数与最低四分位数相比的HRs分别为：TyG-BMI 1.11（95% CI 1.06–1.16）、TyG-WC 1.24（95% CI 1.18–1.31）和TyG-WHtR 1.18（95% CI 1.13–1.24）。类似模式亦见于心血管死亡率：TyG-BMI（HR: 1.42, 95% CI 1.27–1.59）、TyG-WC（HR: 1.51, 95% CI 1.33–1.72）和TyG-WHtR（HR: 1.48, 95% CI 1.31–1.67）。RCS分析显示，除TyG指数外，所有指标与总体CVD呈非线性关联，而与心血管死亡率的关系主要为线性。此外，将TyG-WHtR、TyG-WC和TyG-BMI纳入模型显著增强了CKM 0-3阶段患者的CVD和死亡率预测价值。
讨论
基于一个大型前瞻性队列，中位随访时间超过13年，本研究全面调查了TyG指数及其相关指标与CKM综合征0-3阶段患者的总体CVD、亚型以及全因和心血管死亡率之间的关联。我们的结果显示，较高的TyG相关指标（尤其是TyG-BMI、TyG-WC和TyG-WHtR）与这些人群中CVD和死亡率风险显著相关。一系列RCS分析绘制了TyG相关指标与CVD结局和死亡率之间的剂量反应关系。具体来说，除TyG外，所有指标都与总体CVD呈非线性关联，而与心血管死亡率的关系主要为线性。此外，TyG-WHtR、TyG-WC和TyG-BMI显著增强了CKM 0-3阶段患者的CVD事件和死亡率的预测价值。
肥胖长期以来被认为是CVD的主要风险因素，也是CKM综合征诊断的关键组成部分。结合TyG和肥胖相关指标（如TyG-WC和TyG-WHtR）已被提出并显示相较于单独的TyG指数，能提供更好的CVD预测性能。因此，在评估这些指标对CKM综合征患者预后的不利影响时，必须同时考虑TyG指数和肥胖相关指标。我们的结果表明，将TyG指数与肥胖相关指标相结合可能提高CKM 0-3阶段参与者的CVD事件和死亡率的预测性能，与先前的研究结果一致。例如，Qiao等人确定了TyG-WC和TyG-WHtR是代谢功能障碍相关脂肪肝病患者全因和心血管死亡率的最佳预测因子。类似地，Zhang等人报告称，根据他们关联分析的效果大小估计，TyG-WHtR、TyG-WC和TyG-BMI与CKM 1至3阶段患者的全因和心血管死亡率的关联更为显著。此外，我们进行了额外分析，以探讨在CKM综合征背景下，TG/HDL-C比值与心血管和死亡率结果之间的关系。我们发现它在预测心血管和死亡率结果方面表现与TyG相关指标相似。
尽管升高的TyG相关指标与CKM综合征0至3阶段患者心血管风险增加之间的精确生物学机制尚不完全清楚，但这些指标作为胰岛素抵抗（IR）的公认替代指标，可能反映了该人群特定的多种潜在病理生理过程。CKM综合征的分子机制包括一系列相互关联的病理过程，包括高血糖、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的过度激活、氧化应激、脂毒性、线粒体功能障碍、钙调节受损和慢性低度炎症。在患有CKM综合征的人群中，IR不仅反映基础代谢功能障碍，还积极恶化上述过程。首先，IR通过PI3K/Akt途径损害胰岛素信号传导，减少一氧化氮的生物利用度并促进内皮功能障碍，同时增强MAPK途径活性，增加血管收缩和促炎反应，减少胰岛素刺激的一氧化氮生成并增强内皮素-1活性，导致内皮功能障碍及随后的心肌僵硬和损伤。其次，IR还导致高血糖和血脂异常，这两者在CKM患者中很常见，包括甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白胆固醇浓度降低，进一步加剧氧化应激、炎症和脂毒性，加速血管重塑和动脉粥样硬化。第三，CKM个体中的IR可能刺激RAAS活化并促进脂肪组织功能障碍。功能失调的脂肪细胞分泌促炎细胞因子和游离脂肪酸，加剧全身炎症和氧化损伤，不仅影响血管，还影响心脏和肾脏组织。这些效应因心肌细胞中线粒体功能障碍和钙调节紊乱而被放大，导致能量失衡、心脏重构、舒张功能障碍，并最终损害心血管健康。
结论
据我们所知，这项队列研究是首批全面评估TyG相关指标对CKM综合征0至3阶段患者的CVD、冠心病、中风以及心血管和全因死亡率预后价值的研究之一。本研究的优势包括大样本量、前瞻性设计、长期随访、详细的协变量评估和严格的结果验证。多项敏感性和亚组分析加强了我们研究结果的稳健性和可靠性。然而，必须承认一些局限性。首先，尽管先前的研究已证实英国生物银行中风险因素分析的可重复性，“健康志愿者”效应可能引入选择偏差。其次，尽管进行了广泛的协变量调整，观察研究中仍可能存在残余混杂和反向因果关系，限制了因果推断。然而，排除随访头两年内发生事件的敏感性分析减少了这一担忧。第三，以白人为主的研咳嗽缚现贫ㄐ裕拗屏似胀ㄓ眯裕馕蹲旁诟髦稚Ч嘌亩又兄械醚橹ぁ５谒模枰诨⌒缘腢G测量阻碍了动态变化的评估，突显了未来研究纳入重复纵向数据的价值。第五，本研究的一个局限性在于英国生物银行队列中缺乏可用的胰岛素数据，无法比较TyG相关指标与HOMA-IR的预测能力。未来包含胰岛素数据的研究可以允许直接比较这些指标。最后，一个关键的局限性是TyG相关指标与用于定义CKM综合征阶段的变量之间可能存在重叠，例如血糖、甘油三酯、BMI和腰围。这种重叠可能导致部分共线性，夸大观察到的关联。尽管复合指标如TyG因其简单性而有用，但这一局限性使得难以孤立其在CKM分期之外的独立预测价值。未来的研究应旨在澄清TyG指数的独立作用。
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