摘要
评论目的
心力衰竭的易感性、临床表现和结局中性别的重要性日益受到重视。本综述聚焦于射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)，揭示了生物学、临床和人口学特征以及诊断和治疗策略方面的性别差异。本综述旨在向临床医生和研究人员提供与女性相关的最新证据，以及未满足需求的领域。
最新发现
女性在临床试验中代表性不足的问题早已广为人知，但近年来有所改善。过去5年的数据证实，与男性相比，患有HFrEF的女性年龄更大，合并症如高血压、糖尿病和肥胖更多，而缺血性心脏病的可能性更小。非缺血性病因更可能是女性HFrEF的原因，且女性症状更为明显。尽管女性死亡率低于男性，但HFrEF对女性生活质量的影响更大。本文讨论了这些发现对改善预防、治疗和结局的意义。
总结
本综述揭示了HFrEF在病理生理学、表现类型、发病率和死亡率方面存在明显的性别差异。鉴于此，为了让未来的研究和临床医学能够充分管理HFrEF，临床试验中必须增加女性的代表性，并合作制定性别特异性管理指南。未来的研究还可能阐明HFrEF中性别差异的生物化学基础。
引言
心力衰竭(HF)在男性和女性中的患病率持续上升，全球估计影响6434万人[1]。全球范围内，女性心力衰竭的患病率似乎显著高于男性(每百万人中9.16 vs. 7.69)[1]。女性比男性更可能患有射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)，而发展为HFrEF的可能性约低65%[2]。
人们越来越需要并在广泛呼吁增加临床试验中女性的代表性，使研究能够针对性别进行分层分析，并使指南考虑和反映性别差异。本文回顾了最新研究和文献，总结了HFrEF在人口统计学、机制、临床表现、生物标志物、结局、临床路径、管理和文献中的性别差异。
除了参考该领域的早期关键研究外，我们还在Embase数据库中使用检索策略(HF with reduced ejection fraction OR HFrEF)和(gender or sex or female or male)，限于英语、人类和2016至2021年进行了系统检索。去除重复项后，有488个结果。筛选摘要后，有42项研究，在阅读全文后，33项与本综述相关，关键主题总结在(图1)中。
图1
射血分数降低型心力衰竭——性别因素是否重要？HFrEF中的性别影响可通过机制和人口统计学、表现特征和结局来体现。男性更可能因缺血性心脏病(IHD)而发展为HFrEF，射血分数较低，死亡率较高；而女性往往患有非缺血性心肌病或HFrEF的瓣膜性病因，就诊时年龄更大，更可能有高血压和慢性肾病等合并症，症状更多，报告的生活质量更差。QOL，生活质量；LOS，住院时间；HFrecEF，射血分数恢复型心力衰竭；IHD，缺血性心脏病；LVEF，左心室射血分数
临床人口统计学差异
年龄
虽然两性中心力衰竭的发病率都随年龄增长而增加，但众所周知，女性在出现HFrEF时通常年龄更大[3]。过去5年的最新研究也反映了这一点[4,5,6]。
合并症
一般来说，HFrEF女性患者比男性患者合并症患病率更高。HFrEF女性更可能患有高血压、糖尿病、贫血、甲状腺疾病和抑郁症，以及更严重的慢性肾病(CKD)负担[5,6,7]。与男性HFrEF患者相比，她们较少出现房颤(AF)和缺血性心脏病作为基础病因[2,6]。与此一致，她们较少发生心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术[4]。糖尿病对两性心力衰竭都是重要的风险因素，但对女性的影响更大[8]。HFrEF女性也比男性更少吸烟[9]，教育水平较低，更可能是未婚、丧偶或离异[5]。
英国的最新数据显示，女性就诊时更肥胖，这种肥胖对女性预后的不良影响比男性更大[5]。这可能主要是因为肥胖使女性冠状动脉疾病的相对风险增加比男性更多(分别为64%和46%)[2]。然而，这与来自亚洲登记处的5255名患者队列[7]和167名中东队列女性有所不同，在该队列中，HFrEF女性的BMI低于男性，预后更差，这与所谓的"肥胖悖论"一致[10]。这些数据反映了西方国家以外女性的不同人口统计学和风险因素。
机制
HFrEF的潜在机制存在关键的性别差异，以及对每种机制的易感性差异和对HFrEF负担的相对贡献差异。
缺血性
虽然男性HFrEF的主要诱因是大血管冠状动脉疾病、心肌缺血和梗死[11]，但女性HFrEF更可能与高龄、高血压和瓣膜疾病相关。与男性相比，HFrEF女性较少出现大血管疾病，包括心外膜冠状动脉疾病或外周动脉疾病，以及中风[3]。例如，无心肌梗死(MI)病史的女性HF终身风险为1/6，而所有女性为1/5。这可能表明MI以外的因素在HFrEF发展中起到相对更大的作用。相比之下，对于男性，无MI者的HF终身风险约为所有男性的1/2(1/9 vs 1/5)，表明与女性HF患者相比，男性中MI的前期相关性更高[12]。
非缺血性
有些心力衰竭病因是女性特有的，如围产期心肌病，风险因素包括高龄产妇和子痫前期[13]。此外，乳腺癌辅助化疗导致的心脏毒性心肌病风险可高达42%，表明这些患者需要长期随访[14]。
在潜在心肌功能障碍和心肌病患者中，炎症在性别特异性方面的作用越来越被认识到。最近在HFrEF中心脏重塑的抗体介导免疫反应方面发现了性别差异，影响HF进展。我们知道，缺血性心脏病(IHD)相关的终末期HFrEF患者心肌中可发现IgG。一项研究表明，在重塑的早期阶段，IgG1和IgG3水平在男性和女性之间存在差异[15]。需要进一步研究这些发现的意义，以阐明IHD中的炎症是否会导致更差的重塑预后，特别是在MI后，这在两性之间是否存在差异，以及对治疗的意义。
心尖球囊样综合征(Takotsubo cardiomyopathy)在绝经后女性中也更为常见。虽然传统上被认为是急性和可逆的疾病，但人们对长期心肌异常的认识日益加深，许多患者继续遭受症状困扰，这可能归因于恢复过程[16,17]。
关于性激素对HFrEF性别差异影响的证据越来越多。关于雌激素对HF保护作用的研究日益增多。此外，绝经后雌激素耗竭状态可能导致女性比男性具有更高的左心室收缩和舒张刚度，因为雌激素参与血压和动脉张力调节[18]。此外，最近的基因变异分析揭示了内源性睾酮与HF之间的正相关关系[19,20]。
临床表现
关于HFrEF的临床表现特征，大多数最新数据与较早数据一致[7,21]，显示与男性相比，女性更可能出现呼吸困难等症状，表现出第三心音(S3奔马律)、颈静脉压升高和腿部水肿。有一篇论文与这一观点相矛盾，但样本量较小(118名女性)，且仅限于冠心病监护病房(CCUs)环境[4]。据报道，女性症状较少且心电图更正常。
超声心动图分析显示，女性射血分数更高，左心房更小，纵向应变和周向应变更高[4,22]。特别是亚洲女性比男性更常出现向心性左心室几何结构[7]。相反，一项针对12,058名男性和3,357名女性的大型研究表明，两性之间的左心室射血分数没有差异[6]。此外，虽然左心室(LV)收缩功能是男性死亡率的重要预测因素，但右心室功能和LV舒张功能更能预测女性死亡率[22]。
由于冠状微血管和大血管功能障碍具有相似的风险因素，独特的生物风险因素分析是早期诊断的有前景方法[23]。目前，这受到很大限制，但通过发现新机制和在分子水平探索潜在病因，可能会为未来试验设计开辟更多途径，实现性别特异性指南。这可能会产生具有性别差异的HF表型。最近的数据已能够通过聚类变量(如冠状动脉旁路移植或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)病史、性别、CKD、种族等)识别HFrEF表型，并显示与每种表型相关的不同死亡率[24]。进一步使用来自组学分析的分子水平变量进行表型分析，也可能阐明基于性别的表型差异。
生物标志物
HF中的生物标志物识别可以确定高风险个体HF预防的潜在靶点[25]。已使用的一种生物标志物是B型钠尿肽(BNP)，已被证明对所有类型HF的男性和女性住院死亡率具有预测价值[3]。三项研究探讨了血清生物标志物及其性别差异。一项研究显示男性和女性之间的N末端前BNP水平相似[6]，而另一项研究显示女性BNP水平往往更高[26]。尽管目前影响尚不清楚，但一篇论文发现，高血浆β-羟基丁酸浓度与HFrEF风险增加相关，尤其是在女性中[27]。
重要的是，经过12年的随访数据，在调整风险因素后显示，绝经后女性中更具雄激素的激素谱与HF风险增加相关[28]。虽然绝经后女性的外源性激素治疗对一级预防没有益处，但测量内源性激素水平可能有助于风险分层，特别是在已知具有更多雄激素特征的人群中，如多囊卵巢综合征。此外，也有证据支持在预测新发HFpEF时将hsTroponin I与BNP一起使用，在男性和女性中报告的效果相似[29,30]。一旦确定HFpEF风险，同一研究还发现，半乳糖凝集素-3测量有助于监测其随时间的进展。这些虽然很有前景，但似乎不太可能受性别或性激素影响，突显了需要进一步研究HFrEF和HFpEF之间生物标志物的差异，以辅助临床诊断和管理相关的性别差异。
临床路径
欧洲心脏病学会[31]或美国心脏病学会[32]等国际指南基于大规模临床试验，为HFrEF患者提供了明确的初始检查和后续治疗路径。然而，许多临床试验面临女性代表性不足的挑战[33]。
管理
药物治疗
最近的许多研究表明，与男性同事相比，女性接受HFrEF循证药物治疗的可能性较低[5,6,34]。来自两项大型HFrEF试验(PARADIGM-HF和AT-MOSPHERE)的最新数据显示，与男性相比，HFrEF女性使用利尿剂、抗凝剂和器械治疗的处方不足[6]。HFrEF药物治疗的重大进展是血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂组合(ARNI)的引入。然而，观察到女性接受适当处方的可能性较低，一些研究表明女性性别与ARNI处方几率较低独立相关[34,35]。在PROVE-HF研究的亚组分析背景下，这一数据更加引人注目，该分析显示，与男性相比，女性在ARNI启动后血清N末端前BNP的降低更快更早[36]。此外，虽然女性和男性在使用ARNI后左心室逆向重构程度相似，但女性表现出更早更一致的重构。ARNI处方率较低以及利尿剂、抗凝剂和器械治疗率较低的报告，与另一项研究中显示肾素-血管紧张素系统抑制剂(ACEi)、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和伊伐布雷定依从性相当的报告形成对比，至少在该研究以男性为主的群体中如此[5]。此外，最近一项包括13,833名患者(其中24%为女性)的荟萃分析证实，在窦性心律的HFrEF患者中，β受体阻滞剂降低了全因死亡率和HF入院率，与年龄或性别无关[37]。
药物治疗在耐受性和疗效方面的差异表明，女性需要不同的HFrEF药物治疗指南[11,38]。例如，在HFrEF女性中，β受体阻滞剂的最大药物效益在达到指南推荐剂量的50-60%时实现，使全因死亡和HFrEF相关住院风险降低30%[11]。同样，对于ACEi，标准剂量的40-60%足以在女性中达到疗效，风险降低30%。如果女性经历的HF药物方案不良事件发生率是文献所暗示的男性的两倍[11]，那么显然有必要制定基于性别的剂量目标和指南。此外，在使用地高辛时，女性的血浆浓度在指南剂量下高于男性，增加了地高辛相关死亡风险。该研究人群中女性年龄较大，体重和身高较低[35]，这些性别差异可能影响药代动力学和药效学。指导药物剂量的指南通常依赖于女性参与有限的研究[39]。需要进一步的临床研究来确认两性之间剂量疗效差异的存在，然后定义性别特异性甚至年龄特异性的最佳剂量。
器械治疗
电和机械器械方面的进展继续为患者症状、住院和结局带来显著益处，在两性中均有有力证据40。器械范围包括植入式心律转复除颤器(ICD)、心脏再同步化治疗(CRT)和心脏再同步化治疗除颤器。然而，最新数据显示，女性接受ICD治疗的可能性较低，当接受时，并发症如气胸和感染的发生率更高[11]。
表1 基于指南的HFrEF女性治疗应用
心脏康复和生活方式改变
有强有力的证据表明，心脏康复(包括教育)和生活方式改变(包括减少盐摄入、减肥和运动(强有力证据)以及全谷物植物性饮食(证据较少))[41]，可以改善HFrEF患者的生活质量和结局[42]。令人失望的是，女性心脏康复的注册和完成率较低，这可能是由于呈现因素的性别特异性差异，如年龄较大、合并症更多和社会支持更少[11]。最终，女性性别与不太可能接受指南推荐的最佳治疗相关[43]。
结局
文献报道了HF的多种结局，探索了死亡率、生活质量、住院和再入院率、心律失常易感性以及左心室功能恢复情况。先前的证据发现两性间院内死亡率没有差异，这也与几项最新研究相关[4,44]。一些最新研究报告女性死亡率较低[6,45]，其中一项还报告HFrEF男性更常发生猝死[46]。最近一项前瞻性多中心队列研究表明，患有缺血性心脏病和HFrEF的女性比无IHD的女性生存率更低(p = 0.001)，而在男性中未观察到这种生存差异[47]。
先前文献描述了HF女性报告的生活质量较低，新数据也重申了这一点[6]。尽管女性HFrEF患者的寿命比男性长，但她们经历更多症状和体征，最终生活质量更差，疼痛评分更高，自我报告的心理和身体残疾更严重[48]。同样，当比较HFrEF患者的堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)评分时，女性患者的评分比男性低1.8分[49]。关于另一种发病率，一项调查PCI后患者的最新数据显示，在30天随访时，HFrEF女性的心律失常和复发性MI发生率高于男性[24]。
关于住院率，包括最新研究在内的大多数数据显示，女性住院风险较低[6]。只有一篇最近的论文显示女性住院次数多于男性，尽管报告的人群主要是男性(70.1%)[5]。此外，过去5年审阅的论文还表明，女性因HF再入院的可能性较低，住院时间更短[4,50,51]。
尽管许多研究探索了射血分数恢复型心力衰竭的预测因素，但很少有研究试图了解是否存在性别差异。较新的数据显示女性性别与左心室射血分数恢复之间存在关联[52,53,54]。一项回顾性队列研究阐明了射血分数恢复的特定临床表型和预测因素，并显示女性更可能恢复(10.1% vs 14%, p = 0.04)[48]。由于射血分数恢复的患者比HFrEF患者的预后好得多，这些研究中的女性患者也表现出比男性更低的死亡风险。关于并发症，虽然糖尿病无论性别都会导致HFrEF患者生活质量下降，但患有糖尿病的女性比男性面临更严重的不良结局风险[8]。
解释心力衰竭结局文献时的一个重要考虑因素是，急性与门诊或慢性心力衰竭的分析和报告通常分层较差，在急性心力衰竭环境中关于性别差异的数据较少。现有数据显示，尽管就诊时合并症在两性之间有所不同，但院内急性结局相似。例如，在超过4000名患者住院的ALARM-HF多国调查中，男性更可能以急性冠脉综合征作为诱因和潜在的冠状动脉疾病，而女性更可能同时患有房颤、肥胖、贫血和抑郁症。然而，院内死亡率在两性中相似(11%)[55]。这与上文讨论的女性心力衰竭中更广泛观察到的较低死亡风险形成对比。
文献中的性别代表性
四项研究密切分析并量化了试验中的女性代表性。标志性HF试验中女性参与率从0%到40%不等，平均为20%[26]。在118项HF试验的分析中，215,508名入组者中有58,873名是女性(平均27%)，从2001-2004年的26%提高到2013-2016年的29%[33]。另一项研究发现，在317项随机对照试验中，HFrEF入组参与者中只有25.5%是女性(每项试验从4%到68%不等)。女性代表性相对于受HF影响的女性人数较差的另一个解释可能是，81项研究使用了无解释的性别特异性排除标准(如生育能力、绝经状态)。因此，在这81项研究中，只有23.3%的样本是女性[56]。
临床试验中女性代表性不足和缺乏性别分层数据意味着研究通常不足以将结果应用于临床实践。25多年来，人们已经认识到HFrEF中存在性别差异[57]，尽管如此，临床试验数据中女性代表性不足的情况仍在持续。缺乏性别分层导致无法制定性别特异性治疗和诊断指南。
结论
射血分数降低型心力衰竭中的性别差异是不可否认的。病理生理学、表现类型、发病率和死亡率在两性之间存在差异。然而，如果没有更多女性参与临床试验，开发性别特异性管理指南似乎是不可能的。
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