选择正确靶点：FDA 2025年批准药物的启示
靶点选择始终是药物研发中最关键的环节。大量后期药物研发失败可追溯至分子靶点选择阶段即存在的疗效与安全性缺陷。
历史上这形成了持续困境：是选择拥有充分证据但竞争激烈的成熟靶点，还是探索具首创潜力但验证不足的新型靶点？
2025年，FDA批准了46种创新药物。分析这些药物背后的分子靶点，为理解成功靶点的选择逻辑及其证据基础提供了独特视角。
2025年FDA靶点格局
2025年FDA靶点格局包括：
- 38种蛋白靶向疗法
- 3种基于mRNA的治疗方案
分析显示，许多成功药物靶点深度嵌入生物医学文献体系。相当比例获批靶点已被研究数十年，拥有数百至数千篇文献支持，反映基础研究、转化医学及临床领域对其的持续关注。
例如，多个获批靶点应用于临床试验：部分用于基于疾病定义性变异的患者筛选（如JAK2和MET），另有部分用于治疗监测与药效动力学响应评估（包括APOC3、PCSK9和BTK）。通过DisGeNET数据库分析，2025年获批靶点平均关联约300种疾病及表型。
图1. 药物靶点的最早文献证据与疾病广度
这些发现引出关键问题：
若众多获批靶点关联数百种疾病，这些联系是生物学意义明确，还是广泛研究的弥散副产品？
疾病类别富集揭示生物学一致性
为此，我们通过疾病类别富集分析，评估靶点是否优先关联特定治疗领域，而非均匀分布于所有疾病类别。
结果表明：
关联大量疾病的靶点，往往反映特定治疗领域的富集特征。
典型案例说明此规律：
- PCSK9（来罗达西贝靶点，治疗高胆固醇血症），主要关联高胆固醇血症亚型及相关心血管代谢疾病
- APOC3（普罗扎西兰靶点，治疗家族性乳糜微粒血症），在心血管及营养代谢疾病类别显著富集
- IL5（德培莫西玛布靶点，治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘），富集于免疫、血液、淋巴、感染及呼吸道疾病
- BTK（利扎布替尼、雷米布替尼靶点，治疗自发性荨麻疹和免疫性血小板减少症），在免疫、血液及淋巴疾病类别富集
这些案例共同证明：广泛的疾病关联通常反映生物学一致的类别特异性作用，而非非特异性效应。
图3. 药物靶点的疾病类别富集
通过DisGeNET比较基因的疾病类别富集
成熟靶点与新兴靶点在FDA批准中的呈现
2025年FDA批准涵盖多类靶点：
- 深度验证的“基石”靶点（如EGFR和ESR1），拥有数千篇文献及长期分子证据支持
- 新兴靶点（如TRPM8（阿科特罗门靶向干眼症）和EDNRA（阿曲生坦靶点）），虽文献量较少，但批准前已有可检测的分子证据
通过整合结构化数据与自然语言处理，DisGeNET助力研究人员突破高研究基因限制，在行业标准形成前识别新兴靶点。
相对证据比绝对分数更重要
需注意：并非所有疾病特征描述程度相同。许多疾病：
- 无基因达到DisGeNET最高关联分数1
- 最强关联基因分数仅0.3–0.5区间
在此背景下，中等绝对分数仍可能代表最具信息量的生物学信号。分析证实，药物靶点在疾病基因排序中通常位居前列：10.5%位列前1%，23.5%位列前5%，37.5%位列前10%。因此，成功药物靶点往往是特定疾病的最强证据支持基因。
图5. 药物靶点在疾病特异性分子证据格局中的相对位置
对医药研发团队的启示
2025年FDA批准案例表明，成功靶点选择依赖于：
- 结合背景解读证据，而非将多疾病关联靶点视为非特异性噪声
- 识别疾病类别特异性富集，以区分具生物学一致性的靶标
- 在相同疾病领域内进行靶点相对比较，而非仅依赖绝对证据分数
核心结论
2025年FDA批准靶点的核心启示：
- 获批靶点兼具传承性与新兴性：成熟靶点（如EGFR、ESR1）与新晋靶点（如TRPM8、EDNRA）在获批前均呈现可检测且可解读的分子证据
- 靶点作用范围罕见狭窄：中位靶点关联约300种疾病表型，反映生物医学研究的深度整合，而非随机噪声
- 广谱疾病关联具结构化特征：2025年获批靶点的疾病广度通常聚焦于特定治疗领域富集，揭示一致的生物学角色，而非非特异性多效性
- 相对排名优于绝对分数：2025年获批靶点持续位列其特定疾病证据格局的最强支持基因群，即使绝对关联分数中等
- 疾病背景证据解读决定成败：采用疾病特异性比较框架评估靶点，可阐明为何某些靶点成功推进研发而其他失败
通过DisGeNET探索靶点-疾病证据
【全文结束】
