在古希腊神话中，伊卡洛斯是凭借父亲精巧工程获得翅膀的少年。而在化学生物学领域，伊卡洛斯则代表着一个截然不同的科学故事。
伊卡洛斯蛋白家族包含五种蛋白质，也称为伊卡洛斯锌指（IKZF）蛋白。每种IKZF都是一种转录因子，负责控制基因表达——此处特指赋予免疫细胞身份特征的基因。转录因子具有强大的细胞内化学调控能力，但长期以来被认为"不可成药"。该家族成为首个证明转录因子可被药物修饰的突破案例。近年来，学术界与制药企业化学家致力于设计靶向伊卡洛斯蛋白的新分子以治疗癌症。
但研发者面临关键选择：分子设计应精准靶向伊卡洛斯家族特定成员，还是同时作用于全部成员？答案取决于疾病类型、细胞环境等因素，药物开发者正采取宽窄不同的策略。哈佛大学化学家克里斯蒂娜·吴指出，IKZF降解剂研发可划分为三个递进阶段。
第一代：IKZF1和IKZF3降解剂
2006年，免疫调节药物来那度胺获批治疗血液癌症多发性骨髓瘤时，其作用机制尚不明确。研究显示该药能杀死癌细胞并调节免疫系统活性，但临床成功背后的分子基础未被阐明。
2013年，两组研究团队发现该药通过降解IKZF1和IKZF3（分别称为伊卡洛斯和艾欧洛斯）发挥作用（《科学》，2013年）。来那度胺作为分子胶降解剂，可结合E3泛素连接酶蛋白克列布隆，进而重塑克列布隆表面结构，赋予其结合IKZF1及其同源物IKZF3的新能力（该药对其他少量蛋白亦有轻微作用）。
伊卡洛斯家族全部五种转录因子均含有锌指结构域——这种DNA结合模体可赋予蛋白质对特定基因的选择性。经来那度胺重塑的克列布隆，能够结合IKZF1和IKZF3之间完全相同的锌指结构域，从而使连接酶标记这些蛋白进行降解。
移除这两种转录因子对多发性骨髓瘤有效，因为此类癌症源于依赖IKZF家族调控基因的免疫干细胞。缺失IKZF1和IKZF3后，骨髓中的骨髓瘤细胞增殖能力显著下降。
然而来那度胺及其结构类似物泊马度胺存在局限：例如脱靶毒性及易产生耐药性。靶向降解剂初创公司C4 Therapeutics首席执行官安德鲁·赫什认为，这些分子的脱靶效应源于其偶然发现特性，且"初研时无人知晓其作用机制"。但他强调，尽管存在缺陷，这些药物仍是"多发性骨髓瘤治疗的基石"。
部分企业认为，改进已验证有效的IKZF1/3降解剂可能产生副作用更少的新药。C4公司正在开发下一代降解剂CFT7455，力争成为同类最佳药物。同时，Helioson公司正研发与抗体偶联的IKZF1/3降解剂以实现靶向递送。
研究人员后续发现，除抑制骨髓瘤增殖外，IKZF1/3降解剂还通过第二机制起效：解除对免疫抑制性细胞因子产生的限制，从而增强免疫系统识别血液癌症并启动防御的能力。某些团队正尝试将此机制应用于非免疫细胞起源的癌症——但这可能需要引入其他IKZF蛋白。
第二代：IKZF2降解剂
尽管来那度胺和泊马度胺对实体瘤无效，研究者仍希望利用IKZF降解剂重新激活功能性免疫应答。具体而言，药物化学家希望激活效应T细胞——这类细胞能识别并清除癌变或病毒感染细胞。
为防止效应细胞无差别杀伤，另一类调节性T细胞会抑制其活性。许多肿瘤正是利用调节细胞存活：在肿瘤内部及周围，过量的调节性T细胞会压制效应T细胞。通过免疫疗法重新激活效应细胞，是癌症生物学最热门的研究方向之一。
IKZF2（或称海利奥斯）在调节性T细胞中高表达，使其成为清除调节细胞障碍的理想靶点。2021年，丹娜—法伯癌症研究所化学家发现，特定分子胶可修饰克列布隆以抓取IKZF2（《自然·化学生物学》，2021年）。该团队证实，降解IKZF2和IKZF4可削弱调节性T细胞稳定性并增强炎症信号传导。
但丹娜—法伯团队的分子虽优先降解IKZF2/4，仍会作用于其他IKZF蛋白。如同IKZF1/3共享相同锌指结构，IKZF2/4的模体仅相差单个氨基酸。化学家能否开发出仅靶向IKZF2、不影响其他家族成员的降解剂？
同期，诺华公司启动研发项目，旨在设计对IKZF2作用强于IKZF4、且完全避开IKZF1/3的降解剂。其最终分子DKY709在动物癌症模型中效果显著，推动公司启动1期临床试验（《细胞化学生物学》，2023年）。据诺华发言人凯文·江称，该公司2023年经产品组合评估后终止该项目。但其他机构仍在推进相关研究：例如密歇根大学药理学家王少萌团队去年发表IKZF2降解剂成果，证实该蛋白既能减少人体调节性T细胞数量，又能促进效应细胞增殖（《自然·通讯》，2025年）。SK生命科学实验室正寻求合作伙伴开发该分子。
然而部分团队发现，联合靶向IKZF2与其他蛋白效果更佳。哈佛大学的克里斯蒂娜·吴与纪念斯隆凯特琳癌症中心的迈克尔·哈拉斯即属此类。在联合接受《化学与工程新闻》采访时，二人解释其团队如何合作开发降解剂——哈拉斯小组早先已确定IKZF2是白血病的有希望靶点（《细胞·干细胞》，2018年）。
"我们测试了多种分子，初衷是靶向海利奥斯"，哈拉斯说。但研究人员发现，最有效的化合物同时降解了酪蛋白激酶-1α（CK-1α）——这也是来那度胺的次要靶点（《癌症细胞》，2023年）。CK-1α与IKZF蛋白的锌指结构域共享名为G环的结构亚区。事实上，部分化学家曾试图从IKZF降解剂中消除CK-1α降解作用。
"人们总追求单一靶向疗法"，哈拉斯说，"但多靶点药理学有时能提供更优治疗方案"。
第三代：泛IKZF降解剂
根据2026年美国化学会春季会议首场披露环节的报告，百时美施贵宝（BMS）研究实验室重演了类似吴与哈拉斯的故事。BMS化学家艾米莉·谢尔尼表示，该公司本欲开发IKZF2/4降解剂，但发现同时降解整个家族的候选分子可能增强实体瘤治疗效果。
"通过细致剖析选择性IKZF2/4降解剂研发过程中发现的泛降解剂，团队成功定制了具有最优免疫调节药理学特性的独特泛降解剂谱系"，BMS发言人在邮件中表示。
BMS蛋白质稳态主题研究中心负责人尼尔·本斯指出："就免疫生物学而言，IKZF蛋白确实协同发挥作用。虽然每种IKZF在特定细胞中有其表达特征，但共表达时会形成异源二聚体，且当一种被降解时，其他成员可能代偿其缺失。"
"我们认为，唯有协同处理整个蛋白家族并获得恰当的降解谱系组合，才能充分释放该机制的抗肿瘤免疫活性"，本斯强调。
BMS-986482以不同方式作用于全部四种IKZF蛋白的锌指结构域。据BMS发言人说明，该化合物与所有蛋白均形成天冬酰胺残基的氢键；对IKZF2/4则额外形成组氨酸残基的π键。该分子还催化下游不同的降解动力学过程。
BMS正单独测试该候选药物，并联合靶向其他癌症蛋白的单克隆抗体进行试验。
开发泛IKZF降解剂的并非BMS独有。据斯坦福大学化学生物学家纳撒尼尔·格雷（曾共同领导首个IKZF2降解剂开发）透露，多个泛IKZF降解剂项目正在进行中，相关分子在药代动力学、降解动力学和效价方面存在显著差异。至少有一种已公开成果：北京药物毒理研究所团队开发的IKZF1/2/3降解剂（该机构未回应置评请求）。
扩展IKZF以外的靶点
前述大部分蛋白靶点均共享G环模体。但吴指出，克列布隆潜在底物范围正远超该结构。她认为，下一研发浪潮（已初现端倪）将涉及同时作用于含/不含G环蛋白的多靶点降解剂。
吴回忆，当她与哈拉斯首次尝试发表关于降解CK-1α和IKZF分子的数据时，"学界部分领域对多靶点降解剂存在质疑"。
然而多靶点药理学始终是分子胶故事的核心。随着研究者日益擅长为"结构迥异的靶点"设计分子胶，这已成为企业开发新药的核心策略。吴表示："问题在于，如何决定该同时靶向哪两个或多个靶点？我认为这需要通过实验来解答。"
劳雷尔·奥尔达赫是《化学与工程新闻》高级编辑兼生命科学领域记者。
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