伊丽莎白·R·夏普洛，弗吉尼亚大学医学院药理学研究教授，介绍了该校Fiske药物发现实验室每日进行的具有重大影响的药理学研究。弗吉尼亚大学的研究生和本科生正在学习成为新一代“药物猎人”，以推动治疗方法的进步。
药物发现是一个复杂且耗时的过程，高度依赖化学、生物学、药理学、信息学和临床科学等多学科的科学团队合作。当成功时，药物发现过程会产生小分子药物（例如阿司匹林）或生物制剂（例如抗体或蛋白质），这些药物能够挽救生命、缓解疼痛或提升人类健康与福祉。随着我们对疾病基本机制的理解不断深入，新的治疗靶点不断涌现，从而可以设计和开发出安全、高效且作用机制新颖的药物。
基于微孔板的神经毒性检测图像，使用诱导多能干细胞衍生的神经元培养。蓝色表示神经元死亡，紫色表示存活神经元
尽管药物发现通常与大型制药和生物技术公司相关联，但它在学术研究实验室中同样蓬勃发展。事实上，约30%的FDA批准药物起源于学术实验室。位于弗吉尼亚大学药理学系的Fiske药物发现实验室，专注于药物发现的早期阶段，包括设计和实施用于识别药物先导物的高含量和高通量筛选检测、药物先导物的表征与优化，以及确定药物有效性的临床前研究。我们专长于小分子药物发现和独特细胞筛选平台的开发，这些平台用于识别可开发为药物先导物的“命中”化合物。通过与校内、全美乃至全球的医师科学家和基础研究人员合作，我们的使命是为当前药物难以治疗或尚无治疗方法的疾病推进治疗发现。例如，我们设计并开发了一种创新筛选技术，用于发现可预防阿尔茨海默病等神经退行性障碍中神经元死亡的小分子药物。我们非常幸运地获得了“治愈阿尔茨海默病基金会”和“瑞克·夏普阿尔茨海默病基金会”的资助，这使我们能够从人类患者皮肤细胞中创建两种独特的细胞群：(1) 诱导多能干细胞(iPSC)衍生神经元；(2) 直接诱导神经元（即iNeurons），这些细胞来自健康个体和阿尔茨海默病患者。iPSC衍生神经元和iNeurons模拟人类原代神经元，使我们能够设计出更具生理相关性的模型系统。
iPSC衍生神经元表达ACE2。ACE2是SARS-CoV-2冠状病毒的受体
最近，我们的药物发现工作取得了一种PTP4A3磷酸酶小分子抑制剂JMS-053，该抑制剂目前正通过一家小型生物技术公司进行耐药性和难治性卵巢癌的临床前开发。早期研究表明，JMS-053可防止卵巢癌细胞的扩散和植入。此外，JMS-053可能适用于其他癌症，包括复发性胶质母细胞瘤、急性髓系白血病和乳腺癌，但需进一步工作推进这些应用。
尽管现代药物发现往往结构严谨且计划周密，但偶然观察仍发挥关键作用。新冠疫情已不可逆转地改变了全球社会，世界各地的“药物猎人”正寻求治疗新冠疫情多方面影响的药物。我们最近发现，JMS-053可减轻SARS-CoV-2急性肺损伤及其相关“细胞因子风暴”的严重程度，后者会导致更严重的肺损伤。因此，JMS-053也正在被开发为病毒引发的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的新型治疗药物。
免疫荧光显示的神经元
药物发现不仅复杂、充满挑战且耗时，还具有高失败率，并要求个人精通多个生命科学领域。作为弗吉尼亚大学教育使命的一部分，Fiske药物发现实验室积极指导本科生和研究生，鼓励他们成为下一代“药物猎人”。
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