萨尔克研究所的一项新研究将反式脂肪与心血管疾病联系起来，发现其作用机制是通过鞘脂代谢途径，而这一过程独立于胆固醇。研究发现，反式脂肪通过酶SPT被纳入鞘脂，促进了动脉斑块的形成。这项研究提供了新的治疗靶点，特别是针对SPT，强调了通过饮食调节来降低心血管风险的必要性。
萨尔克科学家揭示了小鼠如何处理膳食脂肪，确定了特定的脂肪被纳入鞘脂，从而推动了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发展。
过量的胆固醇因形成动脉阻塞的斑块而臭名昭著，这些斑块可能导致中风、动脉疾病、心脏病发作等严重状况——这使其成为众多心脏健康宣传活动的核心目标。幸运的是，这种关注推动了降胆固醇药物他汀类药物的发展以及改善饮食和定期锻炼等生活方式策略。但心脏健康是否仅限于胆固醇呢？
萨尔克研究所科学家的一项新研究描述了另一类脂质——鞘脂——如何促进动脉斑块和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发展。研究人员通过对高脂饮食（不含额外胆固醇）的小鼠进行纵向研究，追踪这些脂肪在体内的流动，发现高反式脂肪诱导的ASCVD进展是由反式脂肪被纳入神经酰胺和其他鞘脂所驱动的。了解鞘脂促进动脉粥样硬化斑块形成的机制揭示了心血管疾病的另一个方面，除了胆固醇之外。
该研究结果发表在2024年11月14日的《细胞代谢》杂志上，开辟了一个全新的潜在药物靶点领域，以应对这些疾病和不良健康事件，如中风或心脏病发作。
反式脂肪和鞘脂的作用
“脂肪是我们饮食的主要成分，食用反式脂肪已知会驱动心脏病。我们利用这一现象来理解生物机制如何使我们处于风险之中，”资深作者、萨尔克研究所教授兼Daniel和Martina Lewis主席Christian Metallo说。“已经有很多研究调查了反式脂肪如何增加心血管风险，但最终总是回到胆固醇——我们希望从不考虑胆固醇的角度重新审视这个问题，并找到了一个与心血管疾病相关的酶和途径，可以作为潜在的治疗靶点。”
当膳食脂肪通过食物进入体内时，它们必须被分类和加工成称为脂质的化合物，如甘油三酯、磷脂、胆固醇或鞘脂。脂蛋白（如熟悉的HDL、LDL和VLDL）用于通过血液运输这些脂质。
萨尔克研究所的研究人员表示，鞘脂已成为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、非酒精性脂肪肝病、肥胖症、糖尿病、周围神经病变和神经退行性疾病等疾病的有用生物标志物。然而，目前尚不清楚不同膳食脂肪如何被纳入鞘脂导致ASCVD的发展。
特别是，研究人员对反式脂肪如何被加工成鞘脂进而形成动脉粥样硬化斑块感到好奇。他们想知道，肝脏生成的鞘脂是否会影响VLDL等脂蛋白的分泌，从而在过量情况下导致动脉阻塞？
反式脂肪的命运通常由代谢它的蛋白质决定，Metallo解释说，因此萨尔克团队首先探索了生成鞘脂的代谢环境。他们从一种名为SPT的蛋白质开始，该蛋白质充当闸门，调节脂肪分子和氨基酸（其他细胞构建块）如丝氨酸合成鞘脂的过程。
比较顺式和反式脂肪
研究团队怀疑反式脂肪通过SPT被纳入鞘脂，进而促进过多脂蛋白的分泌进入血液，导致ASCVD。
为了验证这一理论，他们比较了两种不同脂肪的处理过程：顺式脂肪和反式脂肪。这两种脂肪的区别在于氢原子的位置；顺式脂肪存在于天然食品如鱼或核桃中，其结构因两个相邻的氢原子而有弯曲；而反式脂肪存在于加工食品如人造黄油或油炸食品中，其结构因两个相对的氢原子而呈直线。重要的是，顺式脂肪的弯曲结构意味着它们不能紧密堆积——这是避免不可渗透堵塞的一个积极特征。
研究人员结合小鼠模型的饮食操作、代谢追踪、药理干预和生理分析，回答了他们的核心问题——反式脂肪、鞘脂和ASCVD之间的联系是什么？
“我们发现通过SPT纳入反式脂肪增加了肝脏脂蛋白的分泌，进而促进了动脉粥样硬化斑块的形成，”第一作者、Metallo实验室的博士后研究员Jivani Gengatharan说。“这突显了鞘脂代谢在特定膳食脂肪驱动的心血管疾病进展中的关键作用。”
研究人员首先在培养皿中的细胞中观察顺式和反式脂肪是否优先被SPT代谢——结果发现SPT更倾向于反式脂肪。此外，SPT对反式脂肪的偏好导致了下游鞘脂的分泌，这些鞘脂可能会进一步导致斑块的形成。
然后，他们从小鼠实验入手，Gengatharan设计了两种几乎相同的饮食，分别含有高反式脂肪和高顺式脂肪，但胆固醇含量较低，喂养小鼠16周。最终，他们发现食用高反式脂肪饮食的小鼠产生了源自反式脂肪的鞘脂，促进了VLDL从肝脏分泌到血液中，加速了动脉粥样硬化斑块的积累，导致脂肪肝和胰岛素失调的发展。相比之下，食用高顺式脂肪饮食的小鼠则经历了短期且危害较小的影响，如体重增加。
为进一步探究这些效应，他们抑制了SPT，看看是否能限制小鼠的负面反式脂肪效应，结果发现减少SPT活性确实减少了反式脂肪引起的动脉粥样硬化。Metallo表示，这些发现使这条通过SPT的鞘脂合成途径成为未来ASCVD治疗的关键靶点。
“随着我们更好地识别和测量体内这些多样化的循环分子及其代谢过程，我们可以在此基础上实现个性化医疗的巨大进步，”Metallo说。“目前，我建议一切适度——我们每个人都有自己的饮食、遗传和易感因素。随着我们探索和理解这些因素，我们可以提高我们的知识水平并扩展未来的治疗选项。”
研究团队特别注意到一个SPT亚单位，认为它可能是负责选择性地将危险脂质从肝脏排出的原因。随着SPT成为焦点，研究团队希望看到新的非他汀类药物开发计划，以管理和预防心血管疾病。
尽管世界卫生组织（WHO）宣布计划在2023年底之前从食品供应中消除反式脂肪，但在2024年，近40亿人仍因某些国家未遵守WHO的最佳实践而面临风险。研究团队希望他们的工作能够改善仍处于风险中的个体的生活。
参考文献：“改变的鞘脂生物合成通量和脂蛋白转运有助于反式脂肪引起的动脉粥样硬化”，作者：Jivani M. Gengatharan, Michal K. Handzlik, Zoya Y. Chih, Maureen L. Ruchhoeft, Patrick Secrest, Ethan L. Ashley, Courtney R. Green, Martina Wallace, Philip L.S.M. Gordts 和 Christian M. Metallo，2024年11月14日，《细胞代谢》。
DOI: 10.1016/j.cmet.2024.10.016
其他作者包括萨尔克研究所的Zoya Chih、Maureen Ruchhoeft和Ethan Ashley；萨尔克研究所和加州大学圣地亚哥分校的Michal Handzlik和Courtney Green；加州大学圣地亚哥分校的Patrick Secrest和Philip Gordts；以及都柏林大学学院的Martina Wallace。
该研究得到了美国国立卫生研究院（R01CA234245）、Aileen S. Andrew基金会和Mary K. Chapman基金会的支持。
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