科学家最新研究发现，二甲双胍通过作用于大脑而非传统认知的肝脏和肠道来降低血糖。这项突破性发现可能彻底改变糖尿病治疗方式，并拓展这种经典药物的已知健康益处。
虽然二甲双胍已被用作2型糖尿病治疗的首选药物超过60年，但其作用机制始终未被完全揭示。贝勒医学院与国际研究团队发现了关键新靶点——大脑区域，通过揭示二甲双胍的抗糖尿病作用脑通路，为更精准治疗提供了全新可能性。相关论文发表于《科学进展》期刊。
"学界普遍认为二甲双胍主要通过抑制肝脏葡萄糖生成发挥作用，也有研究发现其通过肠道起效。"通讯作者、贝勒医学院儿科营养学副教授Makoto Fukuda博士指出，"考虑到大脑是调控全身葡萄糖代谢的核心器官，我们重点研究了大脑在二甲双胍疗效中的作用。"
研究团队聚焦位于腹内侧下丘脑(VMH)的Rap1蛋白。他们发现，在临床相关剂量下，二甲双胍降低血糖的能力取决于该脑区Rap1蛋白的抑制。实验中，研究人员培育了VMH特异性缺失Rap1蛋白的转基因小鼠。这些小鼠在摄入高脂饮食模拟糖尿病状态后，低剂量二甲双胍完全丧失降糖效果，但胰岛素和GLP-1受体激动剂仍有效。
更关键的证据来自脑内直接给药实验：给糖尿病小鼠脑内注射极微量二甲双胍，即使剂量比常规口服量小数千倍，仍观察到显著血糖下降。"我们还确定了VMH中具体介导疗效的细胞类型。"Fukuda补充道，"SF1神经元在二甲双胍作用下被激活，表明这些神经元直接参与药物作用。"
通过脑片电生理记录，科学家发现二甲双胍能增强这些神经元的电活动，但前提是存在Rap1蛋白。在缺失Rap1的神经元中，药物完全失效，证实Rap1是二甲双胍"开启"脑细胞并降低血糖的必要条件。
"这一发现彻底改变了我们对二甲双胍作用机制的认知。"Fukuda强调，"它不仅作用于肝脏和肠道，更通过大脑起效。值得注意的是，肝脏和肠道需要高浓度药物才有反应，而大脑对极低剂量就非常敏感。"尽管现有抗糖尿病药物鲜有靶向大脑者，这项研究证明广泛应用的二甲双胍始终通过脑部通路起效。研究团队计划进一步探索该脑部Rap1信号是否与二甲双胍已知的延缓大脑衰老等其他健康效益相关。
本研究获得美国国立卫生研究院等多家机构资助，参与机构包括贝勒医学院、路易斯安那州立大学及日本名古屋大学等。研究通讯作者团队包含林孝云、卢伟胜、何燕林等多位华人科学家。
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