免疫系统中的细胞并不总是处于战斗状态；它们经常休息并等待威胁，如病毒或细菌。当这些威胁出现时，细胞会被激活以保护身体。这种休息与激活之间的微妙平衡对我们的健康至关重要——免疫细胞必须随时准备激活以应对威胁，但如果它们过度活跃，自身免疫疾病就可能产生。
但什么控制着这种重要的平衡呢？
在一项发表在《自然》杂志上的新研究中，来自格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）和加州大学旧金山分校（UCSF）的科学家们专注于在免疫系统中发挥重要作用的T细胞，并揭示了一个由不同蛋白质组成的网络如何控制休息与激活。
令人惊讶的是，他们发现一个名为MED12的单一蛋白在协调T细胞的休息与激活中扮演着核心角色。当研究团队从T细胞中移除MED12时，这些细胞既无法完全激活，也无法完全休息。
“我们发现，MED12是一个关键开关，它使休息的细胞保持休息状态，使激活的细胞保持激活状态，”该研究的主要作者、格莱斯顿-UCSF基因组免疫学研究所所长Alex Marson博士说。“通过控制其他调节休息和激活的关键基因，这一蛋白协调了多种T细胞功能。”
这些发现使科学家们更好地理解了T细胞的基本生物学，并为涉及T细胞功能的多种疾病的治疗铺平了道路。
“对如何控制T细胞休息与激活的新理解最终可能对治疗癌症或自身免疫疾病产生影响，”斯坦福大学遗传学和生物学教授Jonathan Pritchard博士说，他与Marson共同领导了这项研究。
T细胞的对立角色
研究人员关注了两种密切相关的T细胞群体：常规T细胞可以保护我们免受感染和癌症的侵害，而调节性T细胞则抑制不必要的免疫反应，防止自身免疫，即免疫系统错误地攻击健康细胞的情况。
“尽管这些T细胞在免疫系统中扮演着相反的角色，但它们通常依赖相同的环境信号来判断何时激活，”Marson实验室的研究生、论文的第一作者Maya Arce说。“我们想了解不同细胞类型在相似情况下表现出不同反应的机制。”
为此，研究团队关注了一种常见的蛋白质IL2RA，这种蛋白质在激活的T细胞表面丰富。他们希望观察各种基因被开启或关闭时，这种蛋白质的水平如何变化。他们使用CRISPR基因编辑技术系统地测试了数千个基因，并观察了它们如何改变常规T细胞和调节性T细胞中IL2RA的水平。
一种蛋白质，MED12，脱颖而出。
“令人惊讶的是，这种相同的蛋白质在不同的休息和激活状态下以不同的方式协调T细胞的功能，”第一作者Maya Arce说。
控制动态T细胞反应的交响乐
为了更好地理解MED12的功能，Marson的团队与格莱斯顿高级研究员Nevan Krogan博士和附属研究员Ansuman Satpathy博士合作。
科学家们共同展示了MED12如何结合已知控制染色质结构的大群蛋白质——染色质是细胞内DNA的包装形式。接下来，研究团队发现，MED12及其相关蛋白质在不同类型的T细胞和不同状态下结合到基因组的不同位置。
“我们发现，通过改变基因组不同区域的染色质结构，即DNA的组织方式，MED12和其他蛋白质可以控制在不同条件下哪些基因最容易被激活，”Satpathy说，他同时也是斯坦福大学医学院病理学系的教授。
当研究人员从细胞中移除MED12时，这些染色质变化减少，常规T细胞的休息和激活状态变得不那么明显。
“很明显，MED12位于一个层次结构的顶端，就像指挥家控制其他基因和蛋白质的行为一样，”Krogan说，他也是UCSF定量生物科学研究所的主任。“没有MED12，休息与激活之间的界限变得模糊；休息的细胞看起来更像激活的细胞，而激活的细胞看起来更像休息的细胞。”
在某些情况下，这种减弱的效果可能是有益的。科学家们发现，缺乏MED12的激活常规T细胞在高刺激水平下不太容易发生细胞死亡——这一过程常常使癌症免疫疗法效果不佳。这些结果解释了为什么另一项最近的研究显示，缺乏MED12的工程化T细胞在靶向肿瘤方面可能更有效。
“我们的研究提供了对MED12重要角色的见解，并解释了T细胞如何协调其不同功能，”Marson说，他同时还是格莱斯顿帕克癌症免疫疗法研究所的所长。“对这一机制的深入理解最终可能帮助我们设计更有效的免疫疗法。”
关于这项研究
这篇题为“中心控制的动态基因回路调控T细胞的休息与激活”的论文于2024年12月11日发表在《自然》杂志上。作者包括来自格莱斯顿和UCSF的Maya Arce、Jennifer Umhoefer、Sivakanthan Kasinathan、Jacob Freimer、Zachary Steinhart、Mineto Ota、Anika Wadhera、Rama Dajani、Dmytro Dorovskyi、Yan Yi Chen、Qi Liu、Yuan Zhou、Danielle Swaney、Kirsten Obernier、Brian Shy、Julia Carnevale、Ansuman Satpathy、Nevan Krogan和Alex Marson；来自UCSF的Nadia Arang和Haolin Shen；以及来自斯坦福大学的Minh Pham和Jonathan Pritchard。
这项研究得到了美国国家科学基金会（2038436）、美国国立卫生研究院（R01HG008140, 2R01HG008140, K08CA273529, L30TR002983, 1K08CA252605-01, T32AR050942, U01CA260852, U54CA274502）、阿斯利康代谢紊乱研究基金会、中外制药创新药物发现科学基金会、UCSF风险学者计划、伯勒斯-惠康基金、Lydia Preisler Shorenstein捐赠者建议基金、帕克癌症免疫疗法研究所、西蒙斯基金会、癌症研究所、创新基因组学研究所、Larry L. Hillblom基金会（2020-D-002-NET）、北加州JDRF卓越中心、Byers家族、Karen Jordan、CRISPR治愈癌症倡议、狼疮基金会、斯坦福母婴健康研究所和Pew慈善信托的支持。
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