三种因素共同作用导致结直肠癌的发展
简要概括
- 低碳水化合物且缺乏纤维的饮食会削弱肠道黏液屏障，增加炎症，为致癌细菌创造生长环境。
- 携带DNA修复缺陷（如林奇综合症）的人在结合低纤维饮食和某些肠道细菌时面临特别高的风险。
- 在研究中，向低碳水化合物饮食中添加可溶性纤维如菊粉显著降低了癌症风险，这表明了一种简单的保护措施。
多伦多—— 如果你正考虑转向低碳水化合物饮食，你可能需要重新考虑。最近的研究揭示了低碳水化合物饮食、某些肠道细菌与结直肠癌之间令人担忧的联系。多伦多大学的科学家们发现，当这些因素与特定的遗传条件结合时，它们会创造出研究人员所谓的“完美风暴”，促进癌症的发展。
结直肠癌每年在全球范围内造成约100万人死亡，使其成为第三大致命癌症。虽然我们已经知道饮食、肠道细菌、炎症和遗传都对这种疾病有贡献，但我们尚未完全理解这些因素是如何协同作用的。这项新研究有助于连接这些点。
“我们的问题是，饮食是否影响特定细菌引发癌症的能力？”该研究的资深作者、多伦多大学Temerty医学院免疫学教授阿尔贝托·马丁（Alberto Martin）在一份声明中说。
由马丁和博士后研究员布佩什·塔库尔（Bhupesh Thakur）领导的团队发现，低碳水化合物且缺乏纤维的饮食与某些大肠杆菌（E. coli）结合时，会显著增加癌症风险。这些大肠杆菌中的特定菌株会产生一种名为colibactin的毒素，这种毒素会损伤DNA。这些细菌在大约60%的结直肠癌病例中被发现。
“结直肠癌一直被认为是由多种不同因素引起的，包括饮食、肠道微生物组、环境和遗传。”
低碳水化合物饮食的流行使这些结果尤为相关。虽然这些饮食可能有助于减肥，但如果没有足够的纤维，可能会产生意想不到的后果。
饮食、细菌与癌症
为了回答马丁的问题，研究人员检查了被三种先前与结直肠癌相关的细菌定植的小鼠，并分别喂以正常饮食、低碳水化合物饮食或西式饮食。
结果非常明确。只有在低碳水化合物饮食与产colibactin的大肠杆菌相结合的情况下，才会导致结直肠癌的发生。低碳水化合物饮食的小鼠比其他饮食的小鼠发展出更多的结肠息肉（异常生长，可能变为癌症）。当这些小鼠感染产colibactin的大肠杆菌时，息肉数量显著增加，许多显示出恶化的迹象。
令人惊讶的是，尽管西式饮食名声不佳，但它并没有表现出同样的促癌效果。关键因素似乎是低纤维含量，而不是高脂肪或糖分。
研究人员测试了三种与结直肠癌相关的细菌：脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）、肝螺旋杆菌（Helicobacter hepaticus）和大肠杆菌NC101菌株。只有大肠杆菌菌株在与低碳水化合物饮食结合时，显著增加了息肉的形成。
这种大肠杆菌的危险在于它能够产生colibactin，直接损伤DNA。当研究人员使用一种不能产生colibactin的大肠杆菌突变体时，即使在低碳水化合物饮食下，促癌效果也消失了。
大约20%的健康人、40%的炎症性肠病患者和60%的结直肠癌患者携带这些潜在有害的细菌而不自知。
为什么低纤维饮食会造成问题
研究确定了几种低纤维饮食为癌症创造有利条件的方式：
首先，研究人员发现缺乏纤维的饮食增加了肠道炎症，并改变了通常驻留在那里的微生物群落，创造了有利于产colibactin的大肠杆菌生长的环境。
其次，他们还发现，喂食低碳水化合物饮食的小鼠其肠道黏液层变薄。黏液层作为细菌和下方细胞之间的保护屏障。屏障减弱后，更多的colibactin可以到达结肠细胞，造成基因损伤并促进肿瘤生长。
第三，低纤维饮食引起的炎症增加了硝酸盐的产生，从而提高了肠道中的硝酸盐水平。这给了大肠杆菌生长优势，使其得以繁衍并造成更多损害。
研究人员通过用硝酸盐抑制剂治疗一些小鼠来确认这一机制，这减少了大肠杆菌的生长和肿瘤形成，即使是在低纤维饮食下。
人类证据
为了验证他们的发现是否适用于人类，研究人员分析了两项人类研究的数据。
在DIETFITS研究中，低碳水化合物饮食的人在三个月后显示较高的肠道炎症标志物和大肠杆菌水平。在GEM队列中，纤维摄入量与炎症标志物呈负相关，而炎症标志物与大肠杆菌水平呈正相关。
虽然塔库尔和马丁都强调需要在人类中进一步确认这些发现，但初步的人类数据支持他们在小鼠中看到的结果，表明类似的机制可能也在人类中起作用。
纤维补充剂的救援
在这项研究最令人鼓舞的一个方面，向低碳水化合物饮食中添加菊粉（一种可溶性纤维）逆转了许多促癌效应。
“我们补充了纤维，并看到了它减轻了低碳水化合物饮食的影响，”塔库尔说。“现在我们正在尝试找出哪些纤维来源更有益，哪些较少有益。”
接受菊粉的小鼠息肉更少，炎症更低，DNA损伤细菌也更少，即使仍然吃低碳水化合物饮食。纤维补充剂可能是一种减少低碳水化合物饮食相关风险的方法。
“我们的研究强调了长期使用低碳水化合物、低纤维饮食的潜在危险，这是一种常见的减肥饮食，”马丁说。“还需要更多的工作，但我们希望至少能提高人们的意识。”
低碳水化合物饮食并不一定对所有人都有害。研究人员建议，采用这种饮食的人应考虑纤维补充剂，或确保他们摄入足够的富含纤维的食物。
遗传成分
这个故事并没有随着饮食和细菌结束。研究人员还发现，某些基因突变使小鼠更容易受到产colibactin的大肠杆菌的促癌效应。
具体来说，具有错配修复系统（MMR）缺陷的小鼠在感染产colibactin的大肠杆菌时发展出更多的息肉。这在人类结直肠癌中尤为重要，因为大约15%的病例涉及相同的修复系统缺陷。
研究人员发现，在MMR缺陷的小鼠中，colibactin毒素诱导结肠细胞进入衰老状态。衰老细胞停止分裂但仍保持代谢活跃，分泌促炎因子，促进癌症——这种现象称为衰老相关分泌表型（SASP）。
当研究人员用一种名为fisetin的化合物治疗这些小鼠时，息肉数量减少。这表明针对衰老细胞可能是减少MMR缺陷个体癌症风险的一种方法。
具有MMR缺陷或炎症性疾病的人可能面临更高的低纤维饮食与某些肠道细菌结合的风险。
三因素模型
综合所有因素，研究人员提出了一个结直肠癌发展的三因素模型：
- 低纤维饮食引起炎症并减少结肠的保护性黏液层。
- 产colibactin的大肠杆菌在这种环境中繁殖并对结肠细胞的DNA造成损伤。
- DNA修复缺陷使细胞更容易受到这种损伤并更有可能变成癌症。
任何单一因素可能不会导致癌症，但它们共同作用时会产生危险的协同效应，显著增加风险。
展望未来
基于他们的发现，研究人员提出了几种减少结直肠癌风险的方法：
- 通过饮食或补充剂确保足够的纤维摄入。
- 对高风险人群（尤其是林奇综合症患者）进行有针对性的筛查。
- 对于同时具有高遗传风险和产colibactin的大肠杆菌的人，可能进行抗生素治疗。
- 根据遗传背景制定个性化的饮食和益生菌使用方案。
通过维持我们所吃的食物与肠道内微生物之间的健康平衡，我们或许可以预防癌症并过上更健康的生活。这项研究强调了在低碳水化合物饮食中添加更多纤维可能对高风险个体在癌症预防方面产生重大影响。
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