摘要
背景
SARS-CoV-2感染后急性后期认知功能障碍的程度和负担尚不确定。
方法
25,485名SARS-CoV-2检测阳性者和25,032名检测阴性者在检测后2至18个月内多次使用"双相情感障碍认知投诉评估"(COBRA)工具评分主观认知缺陷。使用Poisson混合效应模型通过比较检测阳性和阴性个体之间的分数来估计分数比(SRs)。
结果
在每次随访点，检测阳性个体的平均COBRA评分略高于检测阴性个体。对于2-18个月的综合期，检测阳性个体的COBRA评分比检测阴性个体高11%(SR2-18mth=1.11 (95% CI; 1.09-1.13))。在所探讨的影响因素中，因SARS-CoV-2阳性检测而住院尤其会提高COBRA评分(SR2-18mth=1.38 (95% CI; 1.24-1.54))。
结论
在SARS-CoV-2感染的普通人群中，自述的急性后期认知功能障碍评分较低，仅略高于检测阴性个体的相应评分。住院SARS-CoV-2检测阳性者的较高COBRA评分证实，长期认知障碍在严重SARS-CoV-2感染患者中最为显著。
简明语言摘要
认知功能障碍是长期COVID的常见研究症状，但这种负担的程度很难确定。在丹麦全国性的后COVID状况调查中，我们探索了25,485名SARS-CoV-2检测阳性和25,032名检测阴性个体报告的主观认知功能障碍。对于检测后2-18个月的综合期，检测阳性者的急性后期认知功能障碍评分与检测阴性者相比仅略高。然而，住院的检测阳性者评分最高，证实了现有文献表明长期认知功能障碍在经历过严重SARS-CoV-2感染的个体中最为显著。
引言
根据世界卫生组织的数据，全球已确认超过7亿例SARS-CoV-2感染病例，但实际数字估计要高得多。尽管大多数SARS-CoV-2感染者在几周内康复，但约10-20%的患者会经历持续、反复或新发症状，也称为长期COVID或后COVID-19综合征。
包括最近的一项对照人体感染模型研究在内的多项研究已表明，SARS-CoV-2检测阳性者有更高的急性后期认知障碍症状风险，如记忆和注意力困难，但COVID-19后认知缺陷的确切负担仍不确定。因此，SARS-CoV-2感染者的认知功能障碍症状可能影响3%或多达90%的人。女性、较低的教育水平和感染的临床严重程度已被发现与SARS-CoV-2感染后更高的急性后期认知缺陷风险相关，尽管存在一些相反的证据。其他建议的影响因素包括年龄和神经精神疾病的病史。
先前研究中风险估计的相当大的变异性可能是由于使用了选定的研究参与者群体，通常是住院的COVID-19患者或长期COVID诊所的个体，缺乏适当的对照组，或样本量小。此外，已使用许多不同的筛查工具来评估SARS-CoV-2感染后的认知缺陷，包括客观筛查工具，这些工具可能无法提供个人自身经历的认知功能障碍的完整画面。
鉴于认知功能障碍对个人福祉、生活质量和日常功能的影响，准确估计所有SARS-CoV-2感染者（从无症状到重症）中主观认知缺陷的患病率和严重程度至关重要。为了评估这一点，我们使用了来自独特的丹麦全国性EFTER-COVID（"AFTER COVID"）调查的纵向数据，该调查探索了普通人群中SARS-CoV-2检测后长达18个月的自述急性后期症状，包括主观认知投诉。在SARS-CoV-2感染的普通人群中，我们观察到检测后长达18个月的自述急性后期认知功能障碍评分较低，仅略高于检测阴性个体的相应评分。然而，与检测阴性相比，因SARS-CoV-2阳性检测而住院的个体报告了更高的评分。
方法
SARS-CoV-2检测阳性和阴性个体的研究队列
本研究队列基于EFTER-COVID调查，该调查旨在使用检测阴性作为参考组，研究SARS-CoV-2检测阳性个体可能的急性后期症状和健康问题的程度、性质和持续时间。使用来自丹麦国家COVID-19监测系统的SARS-CoV-2 PCR检测结果信息邀请检测阳性和阴性个体参与。自1968年以来，丹麦民事登记系统为每个居住在丹麦的人分配了唯一的个人ID号（CPR号），该号码用作所有丹麦国家登记册中的个人标识符，包括COVID-19监测系统。EFTER-COVID的参与邀请通过CPR号使用E-Boks（丹麦公民和当局之间的国家数字安全双向通信系统）发送。E-Boks的使用对丹麦15岁或以上的所有居民都是强制性的（2022年使用率为92%）。通常，所有首次收到阳性PCR检测结果的个体都被邀请。没有先前阳性检测结果的检测阴性个体根据检测日期与检测阴性/阳性个体的比例为3:2进行密度匹配，以预期检测阴性者的响应率较低。
EFTER-COVID调查
问卷从2021年8月1日开始发送，涵盖2020年9月1日至2023年2月21日的SARS-CoV-2检测日期。检测日期在2021年4月2日之后的个体被随机分配到四个前瞻性轨道之一，分别关注身体健康、心理健康、认知缺陷和疲劳。每位参与者被要求填写基线问卷，如果他们同意，他们将在检测后大约2、4、6、9、12和18个月收到随访问卷。参与者在检测日期后1个月被纳入，除了在项目启动期间收到特殊2个月或4个月基线问卷的一小部分参与者。
基线问卷包含有关急性症状（检测前一周至检测后四周期间的症状）的问题，以及体重、身高、吸烟和饮酒习惯、教育水平、就业、身体素质、选定的合并症、选定的疾病诊断和一般健康状况等问题。只有填写了基线问卷和至少一份随访问卷的参与者被纳入本研究。
结果测量
在本研究中，我们使用了EFTER-COVID调查中关注认知问题的数据，这些问题使用"双相情感障碍认知投诉评估"(COBRA)问卷进行评估。在基线问卷中，参与者被询问了检测前六个月内已存在的认知功能。在随访问卷中，参与者根据他们回答时过去14天的情况评估认知功能。
COBRA是一种自评工具，收集与处理速度、工作记忆、言语学习和记忆、注意力/集中力、执行功能和心理追踪相关的认知投诉。它由16个关于日常生活场景中认知困难的问题组成，例如"阅读书籍或报纸时是否难以集中注意力？"，"是否有感觉无法完成开始的事情？"。COBRA问卷（即16个问题）有多种语言版本，可通过国际双相情感障碍协会网站免费获取。所有项目/问题使用四点量表评分，0=从不，1=有时，2=经常，3=总是。分数相加（0-48），分数越高，主观投诉越多。在我们的主要分析中，我们将分数分析为计数数据。在补充分析中，我们将分数二分法分为<15（无认知投诉）和≥15（认知投诉）。
协变量和其他数据源
从丹麦国家患者登记册中，我们获得了检测日期前五年内医院接触（门诊、住院和急诊部门）的信息，以计算查尔森合并症指数(CCI)，感染前精神疾病的病史（可追溯到2005年），以及SARS-CoV-2感染的严重程度，分为非住院和住院（在阳性检测前14天内至最多2天前住院）。在检测阳性后超过两天入院的个体在SARS-CoV-2检测日期被审查，因为他们被认为是在医院获得感染的（n=32）。医疗保健工作者通过授权登记册识别，疫苗接种状态从丹麦COVID-19疫苗接种登记册获取，病毒变异期根据其在丹麦的主导时期定义（Alpha：2021年3月15日至6月30日，Delta：2021年7月15日至11月15日，Omicron：2022年1月1日及以后）。检测阳性和阴性日期落在过渡期内的个体未被纳入变异分层分析。从基线问卷中，我们包括了自我报告的身高、体重、教育水平和就业信息。
统计分析
我们使用Poisson混合效应模型来估计分数比(SRs)，比较检测阳性与检测阴性个体在检测前时期（检测前0-6个月）和不同随访时间点的平均COBRA分数，对于在该特定时间点填写了随访问卷的个体（即检测后2、4、6、9、12和18个月）。这些模型考虑了以下固定效应：年龄组、性别、肥胖（是/否）、CCI、医疗保健职业、就业状况、检测日期时的主导病毒变异、疫苗接种状态和教育水平。个体标识符（CPR号）作为随机效应纳入，以考虑每个个体在时间（SARS-CoV-2检测后月数）上的重复且可能不独立的COBRA分数测量。使用Wald方法计算95%置信区间(CI)。
此外，我们通过包括并汇总每个个体的所有COBRA分数（即不考虑检测后时间），同时通过包括随机效应（CPR号）控制观察的独立性，计算了检测后2-18个月综合期的SRs。
此外，我们通过将检测后2-18个月综合随访期的SRs按年龄组、性别、肥胖（是/否）、CCI、医疗保健职业（否；是，一线；是，但非一线）、就业状况、索引检测日期时的主导病毒变异、疫苗接种状态、教育水平和感染严重程度进行分层，探索了影响SARS-CoV-2感染与COBRA分数之间关联的因素。
在补充分析中，我们使用逻辑混合效应模型来估计优势比(ORs)及其95% CI，通过比较检测阳性与检测阴性个体的认知投诉（COBRA分数≥15）与无认知投诉（分数<15）的优势。该分析使用了与Poisson混合效应模型相同的固定和随机效应。
所有统计分析均使用R版本4.3.0进行。森林图使用名为forestploter的R包生成。
事后分析
我们仅包括完成所有随访问卷的个体子组，重复了主要分析。这样做的目的是评估调查失访的影响，即认知健康良好的个体响应较少的随访问卷，因此更有动力参与。
伦理批准
本研究作为丹麦卫生部对国家机构Statens Serum Institut（SSI）的咨询任务的一部分，作为监测研究进行。SSI的目的是根据丹麦卫生法第222条监测和抗击疾病传播。根据丹麦法律，SSI进行的国家监测活动不需要伦理委员会批准。经丹麦政府律师事务所和SSI合规部门批准，该研究完全符合所有法律、伦理和IT安全要求，并且此类研究没有进一步的批准程序。
参与本研究是自愿的。给参与者的邀请信包含有关他们在丹麦通用数据保护条例下的权利（访问数据、更正、删除、处理限制和反对权）以及可能处理的有关他们的信息类型的信息（包括登记数据）。在收到上述信息后访问和填写问卷被视为参与者方面参与的知情同意。参与者可以随时退出调查。
报告摘要
有关研究设计的更多信息可在与本文链接的Nature Portfolio报告摘要中找到。
结果
在EFTER-COVID调查的认知轨道中，75,660人完成了基线问卷并同意接收随访问卷。其中，56,051人完成了至少一份随访问卷（74%）。在排除报告曾被检测为血清阳性的检测阴性个体（n=4,564）和在SARS-CoV-2检测前14天内接种疫苗从而在检测前没有完全疫苗效果的个体（n=970）后，研究人群由25,485名检测阳性和25,032名检测阴性个体组成。
SARS-CoV-2感染与COBRA评分的关联
与检测阴性相比，检测阳性个体略年轻，更常是劳动力成员，并且更常在Omicron主导时期进行检测。除了检测前时期外，检测阳性个体的COBRA评分略高，但随访时间越长，评分越高。因此，在18个月的随访中，检测阳性个体的平均COBRA评分为8.07（标准差(SD)；7.20），而检测阴性个体为7.16（SD；6.24）。在随访期间的每个时间点（检测后2、4、6、9、12和18个月）都观察到升高的SRs，以及检测后2-18个月的综合期（SR2-18mth=1.11（1.09-1.13））。
可能的影响因素对SARS-CoV-2感染与COBRA评分关联的影响
在检测后2-18个月的综合期中，年龄、性别、肥胖、病毒变异期和教育水平似乎对分层SRs的影响最为重要。30-69岁的检测阳性个体的COBRA评分高于同龄检测阴性个体，而在最年轻和最年长的年龄组中未观察到差异。女性（SR2-18mth=1.14（1.11-1.17））和肥胖个体（SR2-18mth=1.17（1.12-1.23））的SRs略高于男性和非肥胖个体。具有中等/短期和中等/职业教育的个体的SRs高于具有长期高等教育的个体。在探索的三种病毒变异中，Alpha期的SR最为突出（SR2-18mth=1.22（1.13-1.31））。
急性SARS-CoV-2感染严重程度对SARS-CoV-2感染与COBRA评分关联的影响
在检测后2-18个月的综合期中，25,485名SARS-CoV-2感染参与者中有464名在住院前14天内至检测后2天内检测呈阳性。与检测阴性相比，住院的检测阳性者COBRA评分显著更高（SR2-18mth=1.38（1.24-1.54）），与非住院的检测阳性者相比也更高（SR2-18mth=1.27（1.14-1.42））。
感染前精神疾病对SARS-CoV-2感染与COBRA评分在检测后2-18个月综合期内关联的影响
总体而言，与先前有精神疾病诊断的检测阴性个体相比，SARS-CoV-2感染个体的COBRA评分略高（SR2-18mth=1.13（1.07-1.21））。对于检测阳性个体，抑郁症、压力相关障碍和人格障碍的SRs2-18mth升高，但其余八种精神障碍则未见升高。
补充分析
在检测前，8.3%的检测阳性和检测阴性个体报告了认知投诉（COBRA评分≥15）。对于检测阳性个体，这一比例在18个月的随访中增加到略低于18%。在随访的所有时间点，检测阴性个体也观察到类似情况，尽管比例低约5%。在检测后2-18个月的综合随访期中，SARS-CoV-2检测阳性个体的认知投诉（COBRA评分≥15）几率比检测阴性个体高48%（OR2-18mth=1.48（1.30-1.68））。
事后分析
2,145名检测阴性和2,481名检测阳性个体回答了基线问卷和所有随访问卷。SRs与主要分析中的相容，但检测阳性个体的COBRA评分不再在统计学上显著高于检测阴性个体，无论是在检测后2-18个月的综合随访期（SR2-18mth=1.05（0.98, 1.13）），还是在随访的任何时间点。
讨论
与检测阴性相比，SARS-CoV-2检测阳性个体在每次随访点报告的COBRA评分高8-13%。SARS-CoV-2感染者也有更高的认知投诉风险（COBRA评分≥15）比检测阴性个体。在可能的影响因素中，感染严重程度对SARS-CoV-2感染与急性后期COBRA评分之间的关联影响最大。
我们观察到，在随访期间，15-18%的SARS-CoV-2感染者报告了认知投诉（COBRA评分≥15）。检测阴性个体的相应比例为10-13%。先前的研究报告称，3-6%到多达49-66%的个体可能在SARS-CoV-2感染后3-10个月内经历某种程度的认知功能障碍。在我们的研究中，检测阳性个体的COBRA评分比检测阴性个体高11%，认知投诉风险（COBRA评分≥15）高1.5倍。在先前的研究中，SARS-CoV-2感染者与对照组相比有相同风险或高达9倍的认知缺陷风险。
很难解释SARS-CoV-2急性后期认知功能障碍负担估计中的这种差异。除了众所周知的方法学问题，如小样本量和选择偏差外，结果的不同定义可能会阻碍先前研究之间的可比性。例如，一些研究记录了脑雾或记忆丧失等症状的存在，而其他研究则使用不同类型的工具来评估认知障碍，这些工具可能无法测量相同的认知功能域，或可能不适合筛查普通人群。
我们发现，感染严重程度进一步增加了急性后期认知投诉的风险，这与许多先前的研究一致。机制尚不清楚，但最近的一项研究表明，住院后COVID-19认知缺陷可能与免疫介导的脑损伤相关。然而，一项丹麦和一项德国研究发现急性COVID-19严重程度对急性后期认知障碍没有影响。将住院病例分为较轻和较严重病例（即有呼吸问题的病例）的其他研究结果表明，急性后期认知障碍可能与肺部受累的严重程度相关。
重要的是要强调，尽管本研究中的SARS-CoV-2感染者似乎比检测阴性个体有更高的COBRA评分，但检测前和随访COBRA评分都较低，与丹麦献血者样本相比似乎在正常范围内（Miskowiak 2023，个人交流）。很少有研究评估了COBRA的规范评分，但在一组581名日本成年志愿者（平均年龄42岁）中，平均COBRA评分为8.32，17%的COBRA评分≥15。这些评分高于我们研究中检测阳性（平均=5.48）和检测阴性个体（平均=5.58）的检测前COBRA评分，接近检测阳性个体随访期间的评分，但低于因SARS-CoV-2阳性检测而住院的个体的平均COBRA评分。
EFTER-COVID调查是解决SARS-CoV-2感染后可能的急性后期症状和健康问题的最大和最长运行的研究之一。超过240万人（丹麦人口的40%）被邀请参与。该调查的主要弱点是由于34.5%的响应率和每次连续随访问卷的失访增加而可能存在偏差。年龄、性别、教育水平、慢性疾病、可能的长期COVID症状或缺乏计算机熟悉度等因素可能影响了参与EFTER-COVID的愿望和完成多次随访问卷的意愿。因此，我们的结果可能无法复制到人口的某些群体。此外，尽管丹麦从2020-2022年建立了全球最高的人均PCR大规模检测能力之一，但我们不能排除一些检测阴性个体可能在过去或随访期间有未记录的感染，这可能导致差异性误分类。
我们观察到，SARS-CoV-2感染个体的COBRA评分水平在随访期间保持较高，甚至与检测阴性个体相比略有增加，这与一些先前观察到随着时间改善的研究相反。然而，仅包括完成所有随访问卷的小子组的事后分析发现，SARS-CoV-2感染与急性后期认知投诉在检测后2-18个月综合期和随访的每个时间点的关联与主要分析中观察到的相容，尽管不再具有统计学意义。这表明失访偏差可能只对我们的结果有轻微影响。
我们使用主观工具COBRA评估认知功能，而许多其他研究使用客观工具。主观体验和客观测量的认知功能障碍评分可能不相关，这意味着不一定是认知投诉程度高的患者障碍最严重。COBRA的一个优点是它是自管理的，即患者可以冷静地思考对他们重要的困难，而不必在测试情境中感到紧张。客观神经认知测试在大型流行病学研究中的使用受到限制，因为它们耗时且成本高。此外，它们可能测量对患者不太重要的东西。
另一个局限性可能是COBRA最初是为了测量双相情感障碍患者的主观神经认知而建立的。然而，COBRA已在单相抑郁症患者队列中得到验证，其他研究已使用COBRA评估健康对照组的认知功能，并发现它是在普通成人群体中评估主观认知功能的有用工具。
我们决定将COBRA评分视为计数变量，仅在补充分析中将COBRA评分二分法。二分法确实有某些局限性，如统计强度的损失，严重低估组间结果的变异程度，以及重要的是假阳性结果的风险。
结论
在SARS-CoV-2感染的普通人群中，自述的急性后期认知功能障碍评分保持较低，仅略高。然而，与检测阴性相比，因SARS-CoV-2阳性检测而住院的个体报告了更高的评分，证实长期认知障碍在严重SARS-CoV-2感染患者中最为显著。
【全文结束】