结合不等于疗效，数据集会说谎，而生物学并不关心你的AUC
药物发现通常被描述为一个搜索问题。原则上，如果我们能够探索足够的化学空间并找到与正确生物靶点结合的分子，我们应该能够设计出新的药物。
实际上，这个问题要复杂得多。
化学空间——我们世界上有近10^63种不同类型的类药物化学化合物。
生物空间——迄今为止，我们已识别出近10^5种不同类型的生物分子，如蛋白质、碳水化合物、核酸等，这些是我们需要通过化学物质影响以产生预期医疗效果的生物靶点。
因此，我们可以理解药物发现的复杂性，因为搜索空间巨大。
首先，我们需要了解药物设计中的一些基本术语。
分子——它是两个或更多原子通过化学键结合在一起的组合。我们知道水分子包含两个氢原子和一个氧原子（H₂O）
SMILES——现在，你可能会想知道如何为计算机编写分子以便理解。这里出现了一种称为SMILES（简化分子线性输入系统）的表示法。它是描述原子及其键如何连接形成分子的字典，以及一组语法规则。例如，O=C=O是二氧化碳（CO₂）的SMILES表示。从SMILES字符串中，你可以看到原子用其原子符号表示，它们之间的键用（"="：双键，"-"：单键，"#"：三键）等表示，字符之间没有空格。
靶点——靶点是药物旨在作用于体内的特定目标。例如，COVID-19是由病毒引起的。该病毒有维持生存和感染我们的必要部分。其中任何一个部分都可以成为药物靶点。对于COVID-19，主要靶点是"刺突蛋白"。病毒使用刺突蛋白作为钩子，抓住肺细胞并进入其中。如果你阻断刺突蛋白，病毒就无法进入细胞。 COVID疫苗训练你的免疫系统识别刺突蛋白。抗体与刺突蛋白结合并中和病毒。
检测——它是用于检查某物是否有效的测试或实验。可以将其视为实验室测试，告诉药物是否按预期工作。例如，在COVID-19中，检测回答的问题如"这种药物能阻止病毒吗？"
结合——它意味着药物物理附着在靶点上。强结合——药物长时间附着在靶点上。弱结合——药物短时间内附着在靶点上。
亲和力——它与结合密切相关但更为精确。它衡量分子与靶点蛋白结合的强度。它使用解离常数（KD）来测量。较低的KD表示更强的结合，较高的KD表示更弱的结合。AI模型通常预测结合亲和力，而不是真正的药物有效性。
选择性——它是药物最重要的特性。它意味着药物仅与预期靶点强结合，而不与其他蛋白质结合。许多药物因选择性差而失败。
ADMET——这在药物发现中至关重要。这个缩写代表：A——吸收，D——分布，M——代谢，E——排泄，T——毒性。一个分子可能在对接中结合良好，但吸收不良、高毒性会导致药物失败。这是AI预测失败的主要原因。
从头设计——从头设计意味着从零开始设计全新的药物分子。就像发明新工具而不是修改旧工具一样。
疗效——它是衡量药物工作效果的指标。它不过是"这种药物解决问题的效果有多强？"高疗效意味着药物效果好，反之亦然。
RDKIT——我们将使用RDKIT作为化学信息学软件。它可以与scikit-learn等机器学习库无缝协同工作。分子将被表示为对象。对象属性是原子、键及其连接性。方法是操纵分子和分析它们的函数。
分子对接——分子对接是药物发现中使用的一种计算机技术，用于预测小分子（候选药物）如何适应体内的蛋白质靶点。分子对接可以预测分子是否适合蛋白质，但良好的适合并不保证良好的药物——因为真实的生物系统远比简单的锁钥相互作用复杂。
虚拟筛选——它是一种技术，科学家使用计算机搜索数百万或数十亿个分子，以找到可能作为药物的分子。研究人员不是在实验室中物理测试化学物质（这既缓慢又昂贵），而是在计算机上模拟分子与疾病靶点之间的相互作用。
分子指纹——分子机器学习中非常重要的概念。指纹将分子转换为二进制向量。它用于相似性搜索、QSAR建模等。
QSAR（定量构效关系）——它是药物行业中最早的AI模型之一。它试图学习分子结构与生物活性之间的关系。流程类似于SMILES → 指纹 → 机器学习模型 → 预测生物活性。
活性悬崖——这是基于AI的药物发现中最困难的部分之一。当两个在化学上几乎相同的分子显示出生物活性的巨大差异时，就会发生活性悬崖。分子的微小变化可以使药物从非常有效变为完全无用。大多数AI模型认为相似的分子具有相似的活性。这被称为相似性原理。但活性悬崖违反了这一原理。即使微小的分子变化也可能产生巨大的生物效应，使得在有限数据集上训练的模型极难泛化。
药代动力学（PK）和药效学（PD）——药代动力学描述药物如何在体内移动（吸收、分布、代谢和排泄），而药效学描述药物如何与其生物靶点相互作用以产生治疗效果。理想的药物应同时满足PK和PD。大多数AI药物发现模型预测诸如：结合亲和力、分子相似性、对接分数等。但成功的药物需要更多，如PK特性。
我们还需要了解药物发现中的一些阶段。我们将以COVID-19药物发现为例来解释这些阶段。
靶点识别——科学家首先研究病毒以找到弱点。例如，在COVID-19中，刺突蛋白允许病毒进入人体细胞。RNA聚合酶帮助病毒复制自身。因此，在这个阶段，我们识别可能与COVID-19病毒的一种机制相关的生物分子靶点。简而言之，靶点识别是找到维持病毒运行的引擎部件。
命中发现——科学家测试数千或数百万个分子，看是否有任何可以阻止病毒的分子。在新冠期间使用的方法有：1. 筛选现有药物（药物重定位），2. AI搜索化学库，3. 对病毒蛋白的实验室实验。COVID-19著名的命中发现是瑞德西韦。需要注意的一点是，化学物质需要与生物靶点结合，也不应与其他不感兴趣的生物分子结合。
先导物优化——在命中发现后，科学家致力于如何使分子成为更好的药物？在命中发现中，我们将识别许多命中，然后通过后续筛选和检测将列表缩小到更少数量的治疗有用化合物，称为先导物。早期命中通常较弱。科学家改进它们，使它们：更强烈地阻断病毒，在体内停留足够长的时间，对人类安全。
临床前测试——在给人类服用之前是否安全？科学家在细胞培养、动物模型（小鼠、猴子）中测试药物。瑞德西韦在人类试验前在感染的动物模型中进行了测试。在此阶段，科学家检查它是否阻止病毒？是否引起毒性？以及它在什么剂量下有效？简单的类比是，"在现实生活中使用之前，在受控环境中测试工具"。
临床试验——科学家测试药物在人体中是否有效？人体试验分为三个阶段：
1期：小群体（20-100人）。检查安全性和确定剂量
2期：数百名患者。它对COVID-19有效吗？检查副作用。
3期：数千名患者。确认药物的有效性并与现有药物进行比较。
对于COVID-19，大型试验表明Paxlovid降低了住院风险。
药物批准——如果临床试验成功，监管机构批准该药物。像FDA这样的监管机构审查安全性、制造质量和有效性。对于COVID-19，批准的药物有瑞德西韦、Paxlovid、莫努匹拉韦。
在本文中，我们探讨了药物发现中使用的一些基本术语——分子、SMILES、生物靶点、检测、结合、分子对接和虚拟筛选——以及从靶点识别到临床试验和药物批准的药物开发的主要阶段。
药物发现通常被描述为AI应该轻松解决的问题：将分子数据输入模型，优化损失函数，并发现下一个重磅药物。实际上，问题要复杂得多。
即使我们可以使用虚拟筛选、分子对接和从头设计等技术在计算上探索数十亿个分子，但在现实世界中的成功不仅仅取决于结合。
分子不仅必须与预期靶点结合，还必须具有选择性、安全性、在体内的稳定性、代谢可行性和临床有效性。ADMET、药代动力学（PK）、药效学（PD）、检测变异性以及活性悬崖等概念使这一领域高度非线性且难以建模。
这就是为什么许多在基准测试中表现良好的AI模型——预测结合亲和力或优化对接分数——在转化为真实生物系统时往往失败。生物学不是一个平滑的优化表面，我们训练的数据集仅捕捉了真实复杂性的一小部分。
理解这些基础概念是欣赏人工智能在药物发现中的潜力和局限性的第一步。
感谢阅读！！！
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