美国哥伦比亚大学研究人员近日在《自然·免疫学》期刊发表重要研究成果，揭示了人类退行性脑疾病中软脑膜免疫系统的关键特征及其与脑内免疫活动的关联。
脑膜在结构上稳定中枢神经系统，由三层主要结构组成：硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。在小鼠模型中，硬脑膜中的脑膜淋巴管通过大脑的类淋巴系统将释放到脑脊液中的可溶性抗原排出。此外，脑膜还容纳了一种独特的常驻巨噬细胞群体，它们直接与T细胞相互作用并呈递抗原。先前研究表明，T细胞在老年小鼠脑膜中积累，会导致类淋巴功能降低并加剧阿尔茨海默病模型中的淀粉样蛋白病理和神经炎症。
本研究中，研究人员对来自57例阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和帕金森病患者以及对照组的软脑膜和脑样本中的99,625个高质量免疫细胞进行了单细胞RNA和T细胞受体测序。研究发现，软脑膜是高度克隆扩增的CD8组织驻留记忆T细胞的主要栖息地，但在阿尔茨海默病患者中，这种克隆扩增的最大水平显著低于非神经退行性疾病对照组。
通过患者内配对组织分析，研究人员发现脑和软脑膜T细胞受体库具有显著相似性，但在阿尔茨海默病中会出现组织特异性克隆。特别是在阿尔茨海默病患者中，CD8组织驻留记忆T细胞的克隆扩增程度与小胶质细胞中的TGFB2表达呈正相关，这表明脑和软脑膜免疫细胞在阿尔茨海默病中存在协调作用。
研究还发现，软脑膜中的CD8组织驻留记忆T细胞主要表达PD-1、ZNF683和CXCR6等组织驻留相关标志物，而另一类表达GNLY和S1PR5的CD8 T细胞则更多与血管相关。在阿尔茨海默病中，ZNF683高表达CD8 T细胞的克隆多样性增加，这主要是由于最优势克隆的扩增程度降低所致。
研究团队进一步探索了软脑膜局部的免疫动态。通过成像质谱流式技术，他们发现CD8 T细胞与CD163+巨噬细胞直接接触，部分CD8 T细胞还与表达PD-L1的巨噬细胞相互作用，表明巨噬细胞可能通过PD-1等检查点通路控制T细胞活性。此外，研究还发现自然杀伤细胞(NK细胞)能通过NKG2D受体直接杀伤活化的CD8 T细胞，这可能影响软脑膜中T细胞的丰度和活性。
研究团队还分析了软脑膜T细胞与脑脊液T细胞的关系。与软脑膜类似，脑脊液中的ZNF683高表达CD8 T细胞在阿尔茨海默病中也表现出克隆扩增程度降低的趋势，但总体扩增水平低于软脑膜。这支持了某些脑脊液T细胞可能是软脑膜组织驻留记忆T细胞前体或衍生物的观点，可能作为软脑膜T细胞动态的外周生物标志物。
研究最后指出，在阿尔茨海默病中，软脑膜CD8组织驻留记忆T细胞克隆扩增程度与小胶质细胞中抗炎基因TGFB2和IL10的表达水平相关。TGFB2不仅在控制中枢神经系统炎症中起作用，还对组织驻留记忆T细胞的募集和维持至关重要。这提示脑和软脑膜免疫细胞之间可能存在双向相互作用：小胶质细胞促进CD8组织驻留记忆T细胞的建立，而CD8组织驻留记忆T细胞则有助于控制神经炎症。
这项研究首次全面描绘了人类软脑膜在神经退行性疾病中的免疫景观，揭示了软脑膜作为免疫调节界面的关键作用。研究人员认为，软脑膜位于中枢神经系统与外周之间的界面，研究该部位的细胞间相互作用和细胞因子-趋化因子介导的动态变化，可能为开发神经退行性疾病的新生物标志物和治疗策略提供机会。
尽管本研究采用了多模态免疫表型分析方法，为未来研究提供了坚实框架，但研究团队也指出了一些局限性：样本量相对有限，特别是非神经退行性疾病对照组的配对样本较少；无法捕获神经退行性疾病早期阶段的样本；无法完全排除外周血液污染的可能性；T细胞受体抗原特异性预测依赖于有限的公共数据库。这些局限性突显了未来需要开展纵向研究和临床前机制研究，以进一步阐明软脑膜的免疫动态。
这项突破性发现不仅加深了我们对神经退行性疾病中免疫机制的理解，还为阿尔茨海默病和其他神经炎症性疾病的治疗提供了潜在新靶点。研究人员表示，未来工作将聚焦于探索软脑膜CD8组织驻留记忆T细胞表达与小胶质细胞TGFB之间的潜在关系，以及促进这种相互作用的机制。
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