小胶质细胞是大脑的免疫细胞，负责清除受损蛋白质和老旧细胞碎片等垃圾，以维持器官健康。但正是这些使小胶质细胞如此有用的特点，也可能成为阿尔茨海默病的驱动因素。根据发表在《自然》杂志的一项新研究，小胶质细胞在处理堆积的老化蛋白质时，可能会意外破坏重要的脑部连接。
全球约每12人中就有1人受神经退行性疾病影响，而年龄无疑是最重要的风险因素。尽管许多阿尔茨海默病研究集中于淀粉样斑块（细胞外的粘性蛋白质团块）和tau蛋白缠结（细胞内的扭曲纤维）等知名标志物，但斯坦福大学的科学家们将研究重点放在大脑制造和处理蛋白质的系统上。
追踪脑部蛋白质
研究人员希望了解这一过程在所有衰老大脑中失效时会发生什么。他们使用健康衰老的小鼠，比较4个月大和24个月大的啮齿动物，以观察蛋白质稳态（大脑维持和回收蛋白质的系统）如何仅因衰老而崩溃。
为观察这些细胞内部发生的情况，他们开发了一种名为BONCAT（生物正交非经典氨基酸标记）的新工具，使他们能够标记和追踪新合成的蛋白质。这让他们能够追踪蛋白质从产生到最终未能被清除的全过程。
科学家们发现，随着大脑衰老，其回收蛋白质的能力崩溃。原本能被快速清除的蛋白质现在停留时间延长了一倍，研究团队在论文中写道："我们观察到，神经元蛋白质的半衰期在年轻和年老小鼠之间大约翻倍，揭示了衰老过程中神经元蛋白质组维持能力的重大损失。"
这种减缓导致超过1700种蛋白质聚集在一起，最严重的堵塞发生在突触处，即脑细胞发送和接收信号的位置。当这些蛋白质开始积累时，小胶质细胞介入以清理混乱。
"突触蛋白质在那些减慢速度、聚集并最终在小胶质细胞中积累的蛋白质中高度富集，表明从突触蛋白质周转受损到突触吞噬的级联反应。"
自我造成的损伤
研究结果表明，当神经元的回收系统失效时，小胶质细胞试图清除受损蛋白质。然而，由于这些蛋白质位于大脑的通信枢纽内，它们可能会最终破坏枢纽本身。
研究人员解释道："在小胶质细胞中积累的年龄受损蛋白质数量显著高于随机预期，这表明小胶质细胞可能选择性地从神经元中移除异常蛋白质种类以维持蛋白质稳态——但代价是突触损失。"
如果这确实是痴呆症的一个原因，那么这一发现可能为我们提供一种新的对抗方法，即设计能够恢复大脑中这种蛋白质回收系统的治疗方法。
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