神户大学的一个研究团队为自闭症研究创造了一个变革性的资源：63种小鼠胚胎干细胞系，每一种都携带与该疾病强烈相关的遗传突变。通过将经典的干细胞操作与精确的CRISPR基因编辑相结合，他们建立了一个标准化平台，该平台在小鼠中模拟了与自闭症相关的遗传条件。这些模型不仅复制了自闭症相关特征，还揭示了关键的功能障碍，例如大脑无法清除错误蛋白质。
为了研究自闭症谱系障碍的遗传原因，神户大学的研究团队创建了一个包含与该疾病最强烈相关的突变的63种小鼠胚胎干细胞系库。这一成就得益于开发了一种更高效的改变胚胎干细胞基因组的新方法。
尽管已经明确遗传因素影响自闭症谱系障碍的发展，但至今仍没有人能够确定其确切的原因和机制。为了研究疾病的生物学背景，研究人员使用模型：细胞模型可以让我们研究基因变化如何影响细胞的形状和功能，而动物模型则显示细胞成分的变化如何影响健康和行为。尽管小鼠和人类之间存在显著差异，但许多致病基因非常相似，并且在这些物种中引起类似的状况。“然而，问题之一是缺乏一个标准化的生物模型来研究与自闭症谱系障碍相关的不同突变的影响。这使得很难发现，例如，它们是否有共同的影响或特定于某些细胞类型，”神户大学神经科学家Takumi Toru解释道。
因此，十二年前，Takumi和他的团队开始了改变这一现状的旅程。作为研究小鼠模型的专家，他们结合了传统的操纵小鼠胚胎干细胞的技术——这些细胞几乎可以发育成身体中的任何类型的细胞——以及当时新发现的高度特异且易于处理的CRISPR基因编辑系统。这种新方法在制造这些细胞的基因变异体方面证明了高度效率，并允许神户大学团队生产出63种与自闭症谱系障碍最强烈相关的遗传变异的小鼠胚胎干细胞系。
在《Cell Genomics》杂志上，Takumi和他的团队现在发表了他们的研究成果，他们能够将这些细胞发展成广泛的细胞类型和组织，甚至生成带有这些遗传变异的成年小鼠。仅这些分析就证明了他们的细胞系是研究自闭症谱系障碍的合适模型。然而，这些细胞系还使他们能够进行大规模数据分析，以清楚地识别异常活跃的基因及其在哪些细胞类型中表现出来。
数据分析揭示的一件事是，导致自闭症的突变常常导致神经元无法消除畸形蛋白。“这特别有趣，因为局部蛋白质的产生是神经元的独特特征，缺乏对这些蛋白质的质量控制可能是神经元缺陷的原因，”Takumi解释道。
这位神户大学的神经科学家预计，他的团队的成就，已经可供其他研究人员使用，并可以灵活地与其他实验室技术整合并调整到其他目标，将成为研究自闭症并试图找到药物靶点的科学界的重要资源。他补充说：“有趣的是，我们研究的遗传变异也与其他神经精神疾病如精神分裂症和双相情感障碍有关。因此，这个文库可能也有助于研究其他疾病。”
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