成纤维细胞生长因子受体FGFR2/3的异常是多种癌症的主要驱动因素，包括肝内胆管癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌和膀胱癌。然而，由于FGFR家族成员之间高度的序列和结构相似性，尤其是FGFR1、FGFR2和FGFR3之间的结合口袋同源性超过95%，开发选择性抑制FGFR2/3的药物一直面临挑战。
目前获批的泛FGFR抑制剂缺乏选择性，通常还会抑制FGFR1/4，导致剂量限制性毒性如高磷血症和腹泻，以及治疗效果降低。此外，FGFR2/3中出现的耐药突变进一步削弱了现有药物的效果。
为应对这一挑战，Insilico团队采用先进的分子建模技术，结合公司专有的基于生成式AI的化学引擎Chemistry42，高效设计出具有全新核心结构的高度选择性FGFR2/3抑制剂。这项研究最近发表在《药物化学杂志》上，为发现和开发下一代靶向FGFR2/3的癌症疗法提供了创新方法。
研究从结构分析和分子建模开始，确定了铰链结合区域（核心A）是FGFR2/3结合的关键贡献者。基于这些见解，研究人员定义了一个药效团模型，保留了必要的氢键供体和受体，以及选择性和效力的相关特征。
随后，利用Chemistry42平台生成包含约10,000种不同核心结构和连接子的分子库，优先选择那些预测表现出强蛋白质-配体相互作用（通过PLI评分衡量）且具有良好类药性质的分子。基于生成的酰胺基支架，发现灵活结合到激酶铰链区域能更好地适应各种耐药突变。通过筛选最佳分子特性和高PLI评分，团队确定了核心3（C3）作为可能提供高效力和选择性的FGFR2/3的结构基序。
随后，使用ADMET预测和Alchemistry（Chemistry42的自由能计算模块）对候选分子进行排名和优化。这一过程最终确定了ISM7594——一种具有独特铰链结合基序和全新核心结构的共价双FGFR2/3抑制剂。
在验证研究中，ISM7594对FGFR2和FGFR3表现出纳摩尔级抑制活性，相对于FGFR1/4的选择性超过100倍。它对与治疗耐药相关的临床相关FGFR2/3突变体保持了强大的效力。在携带FGFR2/3改变的癌细胞系中，ISM7594显示出显著的抗增殖效果，而对没有FGFR异常的细胞影响极小。在临床前动物模型中，ISM7594显示出良好的药代动力学特性、显著的肿瘤生长抑制作用以及相较于选择性较低的FGFR抑制剂更低的毒性特征。
“我们的研究不仅展示了AI赋能药物设计的速度和精确性，还强调了严格实验验证的重要性，以将计算机发现转化为真正具有临床相关性的疗法。”Insilico Medicine的化学与DMPK负责人、高级副总裁Xiao Ding博士表示。
2025年2月，Insilico在《药物化学杂志》上发表了题为《发现吡咯并吡嗪甲酰胺衍生物作为克服突变耐药的强大且选择性的FGFR2/3抑制剂》的研究论文，进一步展示了新型高选择性FGFR2/3抑制剂核心结构优化的过程。
自2014年成立以来，Insilico Medicine已发表了200多篇同行评议论文。凭借在生物技术、人工智能和自动化交叉领域的持续科学突破，Insilico Medicine跻身全球生物科学和自然科学出版物机构百强，并在美国所有学科产出的全球企业机构中排名第43位。
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