斯坦福医学院神经学家迈克·格雷丘斯正通过跳出淀粉样蛋白斑块的思维定式来寻找阿尔茨海默症的答案。
阿尔茨海默症的疑似病因多种多样，而目前尚无治愈方法。几乎可以确定的是，如今许多有能力深入阅读有关该疾病驱动因素和人口统计学特征详细文章的人，将来仍可能患上此病。
尽管已多次尝试寻找治疗方法但仍未成功，研究人员正在探索新的治疗途径。斯坦福医学院神经学家迈克·格雷丘斯医学博士最近的发现可能有助于为其中一条途径铺平道路。
黏性团块、抗斑块药物与基因的偶然性
虽然阿尔茨海默症最明显的外在症状包括记忆力减退和意识混乱，但在分子层面上，该病的一个关键特征是患者大脑中一种称为A-beta的物质过量，这种物质会聚集形成黏性团块，统称为淀粉样蛋白斑块，位于神经细胞之间。这些斑块在认知能力下降变得明显之前数年就开始在大脑中出现。
因此，基于淀粉样蛋白斑块是记忆逐渐衰退这一阿尔茨海默症行为标志的"确凿证据"原因（或至少是原因之一）这一观点的新药类别曾被寄予厚望。
然而，简单地从阿尔茨海默症患者大脑中清除淀粉样蛋白沉积物或斑块，并未如一些人预期的那样成为改变游戏规则的突破，使得600多万患者及其护理人员和医生不得不寻求替代治疗方法。
最近一系列"抗斑块"药物未能在阿尔茨海默症患者病情上提供临床显著改善，这使得那些跳出淀粉样蛋白斑块思维定式的科学家们备受关注。
其中之一就是格雷丘斯，他最近牵头进行了一项遗传学研究，该研究描述在2024年1月发表在《神经元》杂志的一篇论文中。该研究聚焦于一种名为APOE的基因变体，进入了个性化医学领域：对携带一种变体的人有效的药物，可能对携带其他变体的人并不一定有效。
全球至少五分之一的人口携带一种易导致阿尔茨海默症的基因变体。这种变体被称为APOE4，是名为APOE的基因的四个版本之一。你携带的APOE版本对你的阿尔茨海默症风险有很大影响。
大多数基因组中包含APOE4拷贝的人最终不会被诊断为阿尔茨海默症。但与携带两个最常见的APOE3变体拷贝的人相比，携带一个APOE4拷贝的人患阿尔茨海默症的风险要高出两到三倍。而那些携带两个APOE4拷贝（一个从母亲遗传，另一个从父亲遗传）的人，患阿尔茨海默症的频率大约是携带两个APOE3拷贝的人的10倍。
"大约25%的欧洲裔人口是APOE4携带者，但在欧洲裔阿尔茨海默症患者中，这一变体的出现率高达50%至60%，"格雷丘斯说道，他是Iqbal Farrukh和Asad Jamal教授，同时也是神经病学和神经科学教授。
第三个不太常见的变体APOE2实际上与APOE3相比具有保护作用。第四个APOE1极为罕见，迄今为止发现的携带者不到10人。
在发展成阿尔茨海默症的人群中，携带APOE4拷贝的人往往最早开始出现症状——平均比携带两个APOE3拷贝的人早五到十年。
"APOE4在正常情况下会提前启动这一过程，"格雷丘斯说。
不期望的关联
APOE4变体最早在20世纪70年代被认定为心血管疾病的危险因素。在20世纪90年代初，由杜克大学神经科学家、已故的艾伦·罗斯博士领导的研究表明，APOE4也会增加阿尔茨海默症风险。当时，研究人员主要专注于淀粉样蛋白斑块和A-beta——形成这些大脑沉积物的蛋白质片段——并对APOE4与阿尔茨海默症的任何关联持怀疑态度。但现在这一点已经确凿无疑。
然而，三十年过去了，没有人真正理解为什么APOE变体会对阿尔茨海默症风险产生不同影响。甚至不清楚该基因的蛋白质产物（称为"ApoE"）最初的功能是什么。尽管如此，类似于APOE的基因已在所有动物中被发现，从变形虫到哺乳动物，所以你知道它一定在做某些重要的事情——它可能在我们的大脑中做的与在身体其他部位做的不同。
已知ApoE在脑内外的细胞内和细胞间运送各种脂肪物质，就像公交车上的乘客。并且怀疑它参与了我们对感染的免疫反应，因为它运送的一些脂肪酸具有抗菌特性。
如果这种抗菌能力确实存在，可能有助于解释APOE变体引人注目的民族分布，其流行率和有害性似乎遵循相反的地理梯度。
你携带APOE4的可能性部分取决于你的祖先来自哪里。例如，每3个非洲裔人中大约有1人的基因组中至少有一个APOE4拷贝；欧洲裔人中约为每4人中有1人；而日本人中则很少，只有约1/10（根据一些研究甚至只有1/20）。
但APOE4风险却朝着相反方向运行。在非洲裔人群中，携带一个APOE4拷贝几乎不会表现为阿尔茨海默症风险因素。对于欧洲裔人来说，基因组中携带一个APOE4拷贝意味着患阿尔茨海默症的风险是携带两个APOE3拷贝的人的两到三倍。而携带一个APOE4拷贝的日本人患阿尔茨海默症的风险是携带两个APOE3拷贝的同胞的五倍。在基因组中拥有两个APOE4拷贝总是会增加你的风险，但如果你是日本人，风险增加得更多；如果你是非洲裔，则增加较少。
在最近祖先居住在非洲（人类起源的大陆）的人群中，APOE4的较高频率但较低风险，使生物学家认为APOE4是人类携带的第一个APOE变体。一些理论认为，它最初的重要性在于对抗感染性微生物，这些微生物在温暖气候中大量存在。随着人类从非洲迁移到或经过寒冷气候地区，那里的微生物暴露较少，理论认为其他变体——首先是现在占主导地位的APOE3，后来是具有保护作用的APOE2——出现并随着时间的推移变得更加普遍。
APOE4增加阿尔茨海默症患病可能性的作用不仅因祖先背景而异，也因性别而异。根据格雷丘斯在2019年共同撰写的发表在《神经元》杂志上的一篇综述，50至80岁之间、携带一个APOE4拷贝和一个APOE3拷贝的欧洲裔女性，其风险是携带两个APOE3拷贝的女性的三到四倍，而同年龄段、具有相同APOE状态的男性风险仅略有增加。
脑部难题面对简单答案
科学家们一致认为，APOE4在增加人们晚年认知能力下降风险的意义上是"有害的"。但这是因为ApoE4——APOE4基因编码的蛋白质——是一个表现不佳者（没有在大脑中完成它应该做的好事），还是因为ApoE4本身就是个"坏家伙"（在大脑中做了不该做的坏事），这是一个未解之谜。
知道答案将告诉研究人员和药物开发者，他们的目标应该是增强它还是抑制它——这是找到应对它的药物的关键一步。
这正是格雷丘斯和他的同事，包括华盛顿大学医学教授张恩宇博士（他是格雷丘斯的共同资深作者）着手确定的。
在他们的研究中，他们获得了一个庞大的登记册，其中包含有和没有阿尔茨海默症的人的基因信息，这些人的APOE状态都经过了仔细审查，然后他们重点关注65岁及以上的人。在这56,684人的队列中，相当数量的人是APOE4携带者——这并不令人惊讶——但恰好有两人携带的APOE4拷贝有缺陷，以至于无法指导其相应功能失调的ApoE蛋白质的产生。
这两个人被发现除了携带一个不能工作的APOE4拷贝外，还携带一个完全正常的APOE3拷贝。尽管他们年事已高（一人在90岁时去世，另一人在当时仍79岁健在），但均未表现出任何认知能力下降的迹象。相反。
"他们的状况非常好，"格雷丘斯说。"当我得知那位90岁老人在死后检查中大脑中没有明显的β-淀粉样蛋白斑块积聚时，我感到非常震惊。"
这两人中较年轻者的脑脊液在76岁最后一次检查时同样没有任何显著的A-beta变化。（到75岁时，即使是没有症状的APOE3/APOE4携带者——更不用说那些被诊断为阿尔茨海默症认知症状的人——通常有三分之二的人脑脊液中A-beta水平异常。）
显然，APOE4不仅仅是太弱而无法完成工作；它实际上是个坏消息。如果你携带APOE4，似乎这个基因变体不产生任何ApoE4比产生要好。
"这是第一项有力证明ApoE4具有毒性且其缺失可能具有保护作用的人类研究，"格雷丘斯说。
他指出，ApoE活性完全缺失可能对心脏等外周器官有害。"已经发现了极少数没有任何功能性基因拷贝的病例，"格雷丘斯说。"他们胆固醇水平非常高，"他说。
但这两位携带损坏APOE4的个体，每人携带一个工作的APOE3拷贝，胆固醇水平都没有过高。"显然，一个APOE4拷贝功能失调并不会伤害你，"格雷丘斯说。
未来的道路
到目前为止，还没有发现可以安全且选择性地抑制问题蛋白质ApoE4的产生或活性的优秀小分子药物。找到这样精细区分的药物可能证明是艰巨的。
但格雷丘斯表示，短期内可能没有必要做到完全选择性。一种降低但不完全消除APOE的药物，使ApoE的产生不会被完全抑制，可能是安全的。他说，新研究中那些只有一个工作APOE基因拷贝的人的健康状况良好，暗示了这一点。
他还观察到，药物无法区分不同的APOE变体，这对治疗那些携带两个APOE4拷贝（占总人口的2%-3%）的人不会构成问题。
格雷丘斯说，这项新研究已经开始解决科学家们关于是应该增强ApoE4还是使其失效的不确定性。这应该为药物开发工作指明方向。他正在与其他斯坦福医学院科学家合作跟进，以了解更多关于ApoE与其他关键脂肪运输蛋白质的相互作用，并区分ApoE4与其编号不同的对应物如何选择搭载哪些脂肪物质。
"现在，我们知道该往哪个方向走了，"他说。
ApoE4不是一个弱者。它是个冷血杀手。摆脱它。
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