常见抗生素能否预防精神分裂症？
F. Perry Wilson 医学博士、理学硕士
作者
F. Perry Wilson 医学博士、理学硕士，耶鲁医学院（Yale School of Medicine）医学系副教授；耶鲁医学院临床与转化研究加速器主任，康涅狄格州纽黑文市
披露：F. Perry Wilson 医学博士、理学硕士未披露任何相关财务关系。
2025年11月05日
本文字稿已编辑以提高清晰度。
欢迎收听《Impact Factor》栏目，这是您每周获取医学研究新发现的评论节目。我是耶鲁医学院（Yale School of Medicine）的F. Perry Wilson医学博士。
儿童时期使用多西环素或许能预防未来精神分裂症的发生。
等等……什么？
作为每周撰写此专栏的“幕后故事”，我需要通读数十项最新发表的医学研究，以寻找有趣、重要或奇特的发现。有时，某些结论会让我脱口而出：“这不可能正确。”这个关于多西环素与精神分裂症的关联似乎就不可信。真的吗？
在深入探讨《美国精神病学杂志》（American Journal of Psychiatry）上发表的这项研究——“青少年精神科患者使用多西环素与精神分裂症风险：目标试验模拟”之前，我们不妨先退一步，重新审视先验认知：抗生素（尤其是四环素类）是否可能对大脑产生实质性影响？
若从更广视角思考，这其实并非天方夜谭。首先，大脑结构极其复杂，某种药物对大脑乃至患者感知和行为的影响，往往难以预测，除非实际应用于人体。诚然，血脑屏障会阻挡许多分子进入中枢神经系统，但大量药物仍能顺利穿透，多西环素正是其中之一。
但为何一种抗生素——即使能穿过血脑屏障——会与精神分裂症相关？你可能和我一样在想：精神分裂症或其他精神疾病是否由病原体感染引发？
我们并非首个提出此假设的人。事实上，在20世纪早期，这曾是主流观点。
然而，随着病原体检测技术的进步，感染导致精神疾病的证据日益薄弱。尽管如此，该假说仍未消亡。2008年的一篇综述文章重点探讨了部分可能性，核心聚焦于与精神分裂症关联最密切的病原体——弓形虫（Toxoplasma）。
不过别太兴奋，因为多西环素对弓形虫的抑制作用微弱。因此，若要相信我即将展示的结果，我们需要另寻解释。让我们深入探究。
新数据源自一项目标试验模拟研究，利用芬兰全国健康数据库的坚实基础。该数据库囊括了所有芬兰公民从出生到死亡的完整健康信息——这是全民医疗体系的副产品之一。
研究人员并非凭空选择多西环素。部分动物实验和观察性人类研究提示，多西环素及其同类药物米诺环素（minocycline）具有神经保护作用。部分基础科学机制表明，多西环素能下调突触修剪（synaptic pruning）——即生理性的弱神经连接清除过程，以促进强连接的发展。通常这是有益的，但精神分裂症可能由过度突触修剪引发或加剧，因此调控该过程的药物或具治疗价值。
不过，研究人员并未分析芬兰全人群的精神分裂症发生率，而是聚焦于1987至1997年出生的青少年，以确保足够随访时间观察疾病发展。他们还将分析限定于至少有一次精神科就诊记录的青少年。作者指出，该群体精神分裂症风险较高——事实上，近半数芬兰精神疾病确诊者青少年期均有精神科就诊史。但需留意，这一看似合理的决策可能在分析中埋下隐患。
在该人群中，研究者进一步限定为曾至少开具一种抗生素处方的个体。我赞同这一选择。若仅比较使用与未使用多西环素者，可能引入偏倚（例如，使用多西环素者或更易获得医疗服务，或更易感染）。采用活性对照药——另一种抗生素——是合理的设计选择。
总计纳入52,786名青少年，约三分之一曾处方多西环素（中位总剂量1500毫克，相当于两周疗程），其余则使用其他抗生素。
多西环素使用者基线特征差异显著：女性比例更高、入组时年龄更大、情绪障碍发生率更高。主要分析中已通过统计方法校正这些因素。
历经上述步骤，核心结果如下：
15年间，未使用多西环素的青少年精神分裂症风险为2.74%；低剂量暴露组为2.22%，中等剂量组（≤3000毫克）降至1.42%，最高剂量组（>3000毫克）为2.0%。
相对而言，精神分裂症病例减少20%-50%，意义不容小觑。
当分析限定于需住院精神科服务的高风险青少年群体时，效果更为显著。
若此为因果效应，这将是精神分裂症的首个预防性治疗方案。同时，它具备廉价、广泛可用且相对低风险的优势，意义重大。
但这是因果关系吗？
研究者有效排除了部分常见偏倚。主要混杂因素可能是痤疮，因这是青少年处方多西环素的主因。但通过重复分析非四环素类痤疮药物，未发现精神分裂症保护效应，表明痤疮本身或其治疗并非保护因素。
这并非随机对照试验，故需警惕未校正的组间差异（可能导致多西环素组整体更健康）。为验证此点，研究者进行了阴性对照分析，考察多西环素对预防神经性厌食症的影响——未发现相关信号。目前看来合理。
但我仍有疑虑。首先，此处几乎无剂量-效应证据。高剂量产生更强效果虽非因果关系的普适标志，但若存在则增强说服力。
第二个问题与前文提及的设计选择相关——将分析限定于有精神科就诊史的青少年。这极易引发“碰撞偏倚”（collider bias）。原理如下：
假设多西环素实际对精神分裂症无任何影响，但会轻微增加需精神科就诊的风险（例如引发部分青少年轻度抑郁）。注意：这仅是为说明偏倚机制的假设。
现取一群青少年，部分使用多西环素，部分未使用。某些服用者可能比原本更抑郁。其中一些处于需精神科服务临界点但尚未达到者，可能因此跨过门槛。他们进入“有精神科就诊史”群体，但实质上是该群体中最健康的——若无多西环素，他们本无需就诊。
此时，限定于该就诊群体分析，多西环素使用者显得更健康。你可能误判多西环素具保护作用，实则不然。碰撞偏倚极其隐蔽。
公平而言，若此偏倚主导全部结果，预期多西环素组其他结局（如厌食症）亦更优。但一个简单验证是：仅纳入首次抗生素处方在精神科就诊之后的青少年。作者应掌握此数据，但未予报告。
鉴于精神分裂症的极高风险，任何预防希望均不应忽视。本研究颇具前景，有望推动针对高风险青少年的神经保护措施研究。它可能正确吗？起初我不以为然。如今我仍持相当怀疑态度，但重要发现常藏于显眼处，故我保持希望，静待重复验证，并期待真实随机对照试验的开展。
F. Perry Wilson 医学博士、理学硕士是医学与公共卫生副教授，耶鲁临床与转化研究加速器主任。其科学传播作品见于《赫芬顿邮报》、NPR及Medscape。他在@fperrywilson发布动态，著作《医学如何运作及其失效之时》现已出版。
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