肠道微生物组组成的变化与人类的焦虑和抑郁相关，动物模型的研究已经确定了特定的细菌分类群和/或微生物组衍生的代谢物，这些物质会影响复杂的情绪行为。有趣的是，许多药物，包括广泛使用的口服抗焦虑和抗抑郁药物，可以在胃肠道中被微生物化学修饰，这可能导致药物失活。作者强调了将研究整合到微生物培养系统、动物模型以及临床队列的多组学分析中的重要性，以获得机制上的见解，了解微生物组组成是否决定了神经精神药物的疗效、生物利用度和耐受性。如果这一假设得到验证，可能会对个性化药物治疗计划和基于微生物组的生物标志物开发产生深远的影响。
微生物组与药物之间的相互作用
肠道微生物组由大量细菌以及微观真菌、古菌和病毒组成，在塑造和维持宿主健康方面起着至关重要的作用。肠道微生物支持广泛的生理功能，包括消化、免疫调节、代谢和神经信号传递。宿主-微生物相互作用的破坏与多种人类疾病有关，如炎症性肠病、癌症、2型糖尿病和神经系统疾病。
肠道微生物组是高度动态的，其组成受到内在因素（如宿主遗传）的影响，但也强烈受到外在/环境因素的影响，包括饮食和药物。由于饮食和药物是可以改变的，因此了解环境因素与肠道微生物组之间的相互作用为开发个性化药物提供了令人兴奋且可行的机会。
大多数药物都是口服给药的。这些物质要么在小肠中被吸收，那里微生物组较为稀疏，要么进入结肠，那里存在最密集和多样化的微生物群落。此外，在小肠中被吸收的药物可能被修饰（或不被修饰）并重新分泌回肠道，从而为暴露于肠道微生物组创造了新的机会。
抗生素的摄入显然对肠道微生物组有深远的影响。急性接触单疗程的抗生素会导致暂时减少或丧失对基本代谢功能（如碳水化合物发酵）重要的微生物分类群。虽然大多数接受抗生素治疗的人会迅速恢复其微生物组组成，但有些人可能需要长达6个月才能完全恢复其原始（用药前）的微生物组。社区稳定性的丧失，进而导致正常代谢功能受损，可能导致机会性感染、肠道屏障完整性的缺陷、免疫系统的削弱和其他意外后果。虽然抗生素可能对微生物组功能有最显著的影响，但越来越多的证据表明其他药物也可能损害微生物组，尽管程度较轻。
最初针对人类靶点（如蛋白质、分子、代谢途径）开发的精神药物结构多样，通常长期服用，这使得预测它们对微生物组的直接或间接影响具有挑战性。然而，一些药物-微生物组相互作用已经被发现。常用的2型糖尿病药物二甲双胍改变了患者的肠道微生物组组成，增加了促进葡萄糖代谢的微生物分类群，从而增强了其治疗效果。用于类风湿关节炎的一线治疗药物甲氨蝶呤改变了患者和人类微生物组定植小鼠的微生物组组成，移植经过药物修饰的微生物组足以减少免疫激活。用于治疗精神分裂症和双相情感障碍的非典型抗精神病药利培酮的苯并异恶唑环结构被肠道微生物化学修饰，导致其快速排泄，从而可能降低疗效并改变剂量方案。
基于这些发现，人们对了解肠道微生物组如何受到各种药物类别的影响及其如何影响药物疗效产生了浓厚的兴趣。新兴证据已经确定了药物的新微生物转化，这可能会改变药物的预期结果。鉴于肠道细菌和大脑功能之间出现的复杂关系，神经精神疾病背景下的药物-微生物组相互作用代表了一个特别有趣的研究领域。本文首先将探讨肠道微生物组如何在体内影响药物代谢，借鉴来自微生物培养系统、动物模型和临床队列的研究。然后将回顾已知的药物-微生物组相互作用，主要通过神经精神药物以外的例子来说明，因为这些特征明确的案例为未来研究精神药物的微生物代谢提供了方法论上的见解。最后，作者将讨论如何整合这些方法，为理解微生物对精神精神药物疗效及其他特征的影响提供一个可操作的框架。
肠道微生物组与脑健康：从焦虑和抑郁中获得的见解
焦虑障碍是最常见的神经精神疾病之一，其特征是在没有迫在眉睫的危险时持续的回避反应。通常与抑郁症共存，后者表现为对活动的持久兴趣丧失，焦虑障碍显著影响了美国和欧洲人口中高达四分之一的人的生活质量。
近年来，小鼠模型和人类队列研究都描述了肠道微生物组在焦虑和抑郁发展中的功能作用。焦虑或重度抑郁症（MDD）个体的肠道微生物组通常是典型的改变，并推测通过改变神经递质生成、炎症/细胞因子、下丘脑-垂体-肾上腺轴和迷走神经等潜在机制影响症状。这些关联得到了动物模型的支持。无菌小鼠，即从未接触过任何微生物的小鼠，表现出减少的焦虑样行为，而在生命的早期重新引入正常的微生物组足以恢复标准实验室小鼠的焦虑样特征。将经历慢性应激的小鼠的微生物组移植到未受刺激的受体小鼠中，会诱导出与抑郁一致的行为，而补充乳酸杆菌可以缓解这种效应。
肠道和大脑通过各种途径（神经元、内分泌、免疫）进行交流，这些互动涉及可以被各种微生物及其产物影响的因素。例如，用乳酸杆菌鼠李糖亚种治疗小鼠可以改善焦虑样和抑郁样行为。这种效应通过大脑中GABA受体的差异调节发生，并依赖于迷走神经，因为迷走神经切断的小鼠在接受乳酸杆菌鼠李糖亚种治疗时不会表现出相同的行为改善。细菌还可以产生小分子代谢物，这些代谢物随后进入大脑并改变细胞功能。例如，肠道微生物产生的4-乙基苯硫酚会损害小鼠的少突胶质细胞分化并增加焦虑样行为。相反，用人体共生菌脆弱拟杆菌治疗小鼠可以减轻焦虑样和自闭症相关特征。
在人类中，大规模队列研究调查了抑郁患者的微生物组，发现了典型的改变。值得注意的是，MDD患者经常显示Subdoligranulum和Coprococcus属的减少，以及Eggerthella属的增加，同时伴随着代谢组的变化，特别是脂质代谢的增加。最近的一项研究整合了患有焦虑和抑郁障碍个体（包括正在服药的个体）的粪便样本的微生物组测序数据，训练机器学习算法，仅根据微生物组谱成功预测了这些障碍的存在和药物使用情况。虽然人类研究中的效应量仍然较小，可能需要进一步复制，但迄今为止关于肠道微生物组在神经精神疾病中的潜在致病或保护作用的研究代表了微生物学、神经科学和人类健康交叉领域的令人兴奋的研究前沿。
微生物组对神经精神药物的调节
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）是一线治疗焦虑和MDD的药物。尽管这些药物已被证明比安慰剂更有效，但其益处通常伴随着治疗延迟和反应率的显著变异性，特别是在长期可接受性和持续疗效方面。当这些药物被口服给药时，一个重要问题是它们与肠道微生物组的相互作用是否有助于在不同患者群体中观察到的治疗可接受性的实质性差异。个体间肠道微生物组组成的差异可能影响药物代谢和生物利用度，从而解释为什么某些患者对治疗的反应更好。
体外培养系统筛选已经揭示了广泛的药物-微生物组相互作用。这项工作发现，代谢反应主要发生在含有酯或酰胺基团的药物中，而大多数其他菌株则代谢含有硝基或叠氮基团的药物。Bacteroidetes主要水解含有酯或酰胺基团的药物，而大多数其他菌株则代谢含有硝基或叠氮基团的药物。研究人员暴露了76个不同的人类肠道细菌菌株，超过100种常用处方药物，包括治疗焦虑的药物。该研究发现，代谢反应主要发生在含有酯或酰胺基团的药物中，而大多数其他菌株则代谢含有硝基或叠氮基团的药物。Bacteroidetes主要水解含有酯或酰胺基团的药物，而大多数其他菌株则代谢含有硝基或叠氮基团的药物。研究人员发现，一些菌株显著降低了活性药物水平，其中SSRI是最广泛代谢的抗焦虑药。另一项研究将不同的人类粪便样品中的复杂群落与用于治疗焦虑的药物一起孵育，再次发现微生物组组成可以广泛影响药物代谢。一些群落具有降解特定药物的代谢能力，而其他群落则不具备，这突显了个体间微生物组驱动的药物代谢的差异性。
除了代谢药物外，一些肠道细菌还被发现在体外主动运输和生物累积药物而不改变其化学结构。SSRI在多种肠道物种中生物累积，包括许多来自厚壁菌门的物种（如唾液链球菌、博尔特氏梭菌、糖解梭菌、纳夫氏罗姆菌、植物乳杆菌和副干酪乳杆菌），导致内源性代谢和分泌谱型改变。度洛西汀以剂量依赖的方式调节秀丽隐杆线虫的运动，而定植能够生物累积度洛西汀的大肠杆菌则减弱了这种行为，突显了药物-微生物组相互作用可以影响行为结果。
最后，肠道微生物组可以调节宿主药物转运蛋白，从而影响药代动力学。传统饲养和无菌动物之间的微生物组组成差异改变了外排泵P-糖蛋白的表达，这可能对P-糖蛋白底物药物的药代动力学变异有所贡献，如抗精神病药利培酮。然而，降解、修饰、生物累积和/或改变转运是否影响抗抑郁药物的抑郁样行为在哺乳动物模型系统中尚未探索，定义了未来研究的前沿。
走向全面理解药物-微生物组相互作用
虽然基于微生物细胞培养的实验提供了严格的药物-微生物组相互作用的见解，但这些系统无法捕捉生物体及其相关微生物组的生理特性，需要在自由活动的动物中进行研究，以推进这一研究，了解其对情绪行为的影响。体外研究也揭示了药物水平的降低并不一定表示微生物代谢。非生物因素，包括自发降解、离子抑制、表面吸附和生物累积，对药物活性有很强的影响。为了确保可重复且具有临床相关性的结果，重要的是在药物-微生物组相互作用的天然宿主环境中测试，尽量减少培养条件引入的伪影。此外，长期用药可能会重塑肠道环境和微生物组组成，进而间接影响症状或治疗结果，尽管这一概念在缺乏实证证据的情况下仍然是假设性的。解开这些因素需要一种综合方法，结合多样化人类队列的多组学分析与啮齿动物模型或非人灵长类动物模型，以便采用实验方法定义功能性结果。鉴于微生物生物转化主要属于一系列定义明确的反应类型，如还原、水解、脱羧和去烷基化，识别这些转化的总体原则可能是可行的。利用大型机器学习模型，通过对高分辨率微生物组和代谢组数据集的训练，可以提供一种强大的策略来预测药物修饰及其下游效应，最终指导更精确和有效的治疗干预的设计。随着我们对药物-微生物组相互作用的理解越来越精细，基于个体的症状、生活方式、用药史和微生物组状态来预测药物疗效和耐受性的框架将变得越来越可行。此类工具有一天可能帮助定制药物治疗，以最大化治疗效益，最终推动精准医疗的发展。可以设想，肠道微生物组的变异解释了对众多口服药物类别的个体间反应差异，不仅限于神经精神药物，还包括免疫检查点抑制剂的免疫谱调制和减肥药物的代谢状态调制。识别能够在特定患者群体中定量预测药物反应的基于微生物组的标记物，可能简化药物发现和开发过程，提高疗效率和响应时间，并减少副作用。
(全文结束)
