一种肠道微生物能否保护你的肺部免受COVID-19侵害？最新研究表明，Akkermansia muciniphila能够激发强大的免疫反应以对抗新冠病毒。
研究标题：《Akkermansia Muciniphila通过肠-肺轴在SARS-CoV-2感染期间启动肺部驻留抗病毒免疫》。图片来源于TopMicrobialStock / Shutterstock。
重要提示： 《柳叶刀/SSRN预印本》发布的是初步科学报告，未经同行评议，因此不应被视为结论性内容，也不应指导临床实践或健康相关行为，更不能当作已确立的信息使用。
Akkermansia muciniphila是一种存在于人类胃肠道中的共生菌。它在糖尿病和肥胖症等疾病的前期临床试验中显示出改善效果。由韩国延世大学（Yonsei University）研究人员领导的一项最新研究揭示了这种细菌在应对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染时塑造肺部特异性抗病毒免疫的新作用。该研究目前作为预印本通过《The Lancet/SSRN预印本》平台在社会科学研究网络（SSRN）上发布。
背景
人体肠道微生物群在维持肠道屏障完整性及调节免疫、神经和代谢功能方面起着至关重要的作用。肠-肺轴是一个双向网络，通过多种信号通路、免疫细胞迁移以及微生物代谢产物将胃肠道系统与呼吸系统连接起来。在2019冠状病毒病（COVID-19）大流行期间，这一网络因其对疾病严重程度和结果的重大影响而受到广泛关注。
SARS-CoV-2是导致COVID-19大流行的病原体，已知会对肠道微生物群的组成和多样性产生负面影响，导致肠道屏障完整性受损、肠道来源代谢物发生改变、微生物移位进入血液以及免疫和炎症反应过度激活。这些是重症COVID-19的主要特征。
针对肠道微生物群的治疗策略，如短链脂肪酸（SCFA）补充剂、益生菌和粪便微生物移植，在恢复微生物平衡和调节多种传染病的免疫反应方面显示出有希望的结果。
考虑到肠道微生物群潜在的治疗意义，本研究旨在探讨SARS-CoV-2变异株对肠道微生物群组成和宿主免疫反应的影响，同时评估肠道微生物群的治疗潜力，特别聚焦于Akkermansia muciniphila。这种细菌降解黏蛋白，通常在COVID-19患者中富集。
研究方法
本研究使用K18-hACE2转基因小鼠（在细胞角蛋白启动子下过表达人ACE2），这种小鼠会发展出神经侵袭和致死性病理，但并不完全代表人类COVID-19的情况。小鼠被感染原始武汉株或奥密克戎变异株的SARS-CoV-2，并在多个时间点收集粪便样本以检查肠道微生物群动态变化。
为了评估Akkermansia muciniphila在SARS-CoV-2感染中的免疫调节作用，研究人员使用广谱抗生素预处理小鼠生成了一种伪无菌模型，随后引入该细菌。抗生素预处理导致肠道微生物群的耗竭。
重要的是，Akkermansia muciniphila是在感染前预防性给予的。其预防效果通过监测体重减轻、肺部病理、免疫细胞表型和细胞因子谱系进行评估。
关键发现
研究结果显示，原始武汉株和奥密克戎变异株对肠道微生物群动态具有显著不同的影响，其中武汉株引发更明显和持久的生态失调并增加Akkermansia muciniphila的丰度，而奥密克戎仅引起短暂变化。此外，武汉株感染还与脂质代谢相关通路（类胡萝卜素/固醇生物合成）的特定上调有关。
研究观察到Akkermansia muciniphila丰度与SARS-CoV-2感染相关后果（包括体重减轻和体温降低）之间存在强正相关关系。基于这些发现，研究团队对五个独立的COVID-19患者队列进行了肠道微生物群分析。
结果显示，轻症患者的Akkermansia muciniphila丰度显著高于中重度患者，尽管在重症病例中存在显著个体差异。这表明，Akkermansia muciniphila在应对SARS-CoV-2感染时的扩张可能是宿主的一种代偿反应，突显了这种细菌作为潜在预防候选方案的新角色。
Akkermansia muciniphila的预防效果
在抗生素预处理并接受Akkermansia muciniphila的小鼠中，免疫反应分析显示，肺部特异性抗病毒免疫反应显著增强，表现为组织驻留记忆T细胞的扩增和活化、细胞因子生成增加、多功能T细胞反应增强（IFN-γ/TNF-α）以及诱导性支气管相关淋巴组织的形成。后者是一种触发肺部免疫反应并帮助清除感染的组织类型。
从机制上看，Akkermansia muciniphila的微生物抗原（Amuc_1434/1100）抑制PD-L1，磷脂激活TLR2-TLR1信号通路，代谢物调节AhR通路。Akkermansia muciniphila治疗还显著保护小鼠免受SARS-CoV-2感染，缓解体重减轻并改善肺部组织病理学。
研究意义
本研究强调了Akkermansia muciniphila作为SARS-CoV-2引起的肠道微生物群变化的强有力生物标志物，以及作为COVID-19潜在生物治疗候选方案的作用。
根据研究结果，Akkermansia muciniphila可以通过调控肠-肺轴显著增强肺部特异性抗病毒免疫。具体而言，研究结果表明，Akkermansia muciniphila通过一个协调的微生物抗原、脂质、酶和代谢物网络启动远端黏膜免疫，而不仅仅局限于在肠道定殖。
作为一种降解黏蛋白的细菌，Akkermansia muciniphila因破坏黏液屏障而被认为会加剧肠道炎症。然而也有文献记录表明，这种细菌在促进某些关键细胞因子的产生方面发挥重要作用，这些细胞因子对于黏膜组织修复和免疫调节至关重要。当前研究结果支持了Akkermansia muciniphila的这些有益影响，并认可其作为针对SARS-CoV-2和其他呼吸道感染的新型微生物靶向预防干预措施的潜力。
本研究使用K18-hACE2转基因小鼠进行实验，这些小鼠表现出的嗜神经性和致死模式与人类病例不同，限制了临床外推。此外，研究使用抗生素处理的小鼠作为伪无菌模型（缺乏真正无菌免疫幼稚状态），这可能影响Akkermansia muciniphila的定殖效率和免疫调节功能。未来的研究应在探索该细菌的免疫调节机制时考虑这些因素，并评估其治疗性（感染后）给药效果。
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