欢迎来到“癌症与肠道微生物组：迷你系列”的第二部分。在第一篇文章中，我们探讨了肠道微生物组的紊乱（称为生态失调）如何增加癌症风险。在接下来的部分中，我们将注意力转向微生物组如何影响癌症治疗的效果，尤其是免疫疗法和化疗。
新兴研究表明，肠道微生物组不仅影响免疫反应，还可以塑造药物在体内的吸收、代谢和耐受性。这一不断增长的证据表明，微生物组的组成可能是决定治疗成功的关键因素，为更加个性化的癌症治疗铺平了道路。
肠道微生物组与免疫疗法
免疫疗法的发展已经彻底改变了癌症治疗，为肿瘤免疫学领域注入了新的活力。通过利用患者自身的免疫系统来靶向癌症，免疫疗法代表了精准医学的一项重大进展。一类广泛使用的癌症免疫疗法是免疫检查点抑制剂（ICIs），这些药物使用单克隆抗体来增强T细胞介导的抗肿瘤反应，通过阻断抑制性受体和配体实现疗效。
Ipilimumab是一种靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体，是首个获批用于临床的ICI，专门用于治疗晚期黑色素瘤，标志着癌症免疫疗法新时代的开始。
然而，尽管其潜力巨大，免疫疗法并非对所有患者都有效——虽然许多患者获得了显著的益处，但另一些患者的反应有限甚至完全没有反应。这种变异性突显了预测和改善治疗结果的可靠策略的需求。
新兴研究表明，肠道微生物组可能在塑造免疫疗法反应中发挥关键作用。微生物组可以通过多种机制调节免疫活性，包括影响免疫细胞（如T细胞）的数量和功能，而T细胞是靶向肿瘤的核心。
“最近的研究表明，微生物组参与了化疗和免疫疗法的代谢、吸收甚至作用机制，”加州大学旧金山分校微生物学与免疫学教授彼得·特恩鲍（Peter Turnbaugh）博士告诉《技术网络》。“虽然大部分数据来自细胞培养或动物模型，但在人类患者中也出现了令人信服的相关性。”
与免疫疗法疗效相关的关键微生物物种
肠道菌群能够调节抗肿瘤免疫的能力表明，它可能在决定免疫疗法的成功中发挥作用。Frankel及其同事是最早将肠道微生物组组成与转移性黑色素瘤患者对ICIs的反应联系起来的研究团队之一，他们使用了鸟枪法宏基因组分析。值得注意的是，基线时较高丰度的拟杆菌属（Bacteroides caccae）与ICI治疗的良好反应相关，无论具体靶向的检查点为何。
此外，肠道代谢组学分析显示，ICI反应性与腰果酸水平呈正相关，这种化合物可能通过促进局部T细胞募集来发挥抗肿瘤作用。同样，拟杆菌属（Bacteroides thetaiotaomicron）和马赛拟杆菌（Bacteroides massiliensis）的丰度增加分别与不可切除的转移性黑色素瘤患者对ICIs的增强反应和无进展生存期延长相关。
然而，也有相互矛盾的证据。一些研究表明，接受抗CTLA-4治疗且肠道菌群富含拟杆菌属的患者反应率较低。另一项研究发现，拟杆菌属和大肠杆菌（Escherichia coli）的高流行率与抗PD-1治疗的较差反应相关。
这些发现表明，肠道微生物组的变化可以增强或阻碍免疫系统对检查点阻断的反应能力。因此，研究人员正在探索在治疗前调节微生物组的策略，以提高免疫疗法的效果。
微生物组调节作为策略
鉴于关于微生物种类如何影响免疫疗法的反应存在混合结果，研究人员一直在研究在治疗开始前调节肠道微生物组的策略。常见的微生物组调节方法包括饮食干预、抗生素、益生菌、益生元和粪便微生物移植（FMT）。
在这些策略中，抗生素在癌症治疗中的使用被视为一把双刃剑。虽然抗生素可以显著改变肠道微生物景观，但在免疫疗法之前或期间使用可能会降低对实体瘤的治疗效果。相反，最近的研究表明，抗生素不会影响微卫星不稳定性高或错配修复缺陷肿瘤患者以及非小细胞肺癌患者的免疫疗法反应。
移植定义明确的细菌群落或来自免疫疗法应答者的粪便物质也在克服ICIs耐药性方面显示出希望。最近的临床研究表明，从完全应答者移植FMT增强了部分黑色素瘤患者中ICIs的疗效，值得进一步探索。
基于微生物组的癌症治疗潜力令人兴奋。通过整合临床前发现与临床数据，研究人员正在努力制定个性化治疗计划，不仅考虑患者的基因图谱，还考虑其独特的微生物组组成。个性化微生物组分析可以帮助临床医生预测哪些患者最有可能受益于特定的免疫疗法，并实现更量身定制的治疗策略。
肠道微生物组与化疗
化疗是最古老且最广泛使用的癌症治疗方法之一，通过靶向快速分裂癌细胞的DNA或细胞机制发挥作用。尽管通常有效，但化疗也伴随着显著的副作用，包括胃肠道不适、疲劳和免疫抑制。越来越多的证据表明，肠道微生物组在调节化疗的有效性和毒性方面起着关键作用。
化疗可以改变肠道微生物组的组成，通常导致多样性减少并促进病原菌的过度生长。例如，研究人员观察到在接受化疗后复发的结直肠癌患者的组织中大量存在具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）。这种细菌与特定的临床病理特征相关，并通过TLR4和MYD88先天免疫信号通路激活自噬途径以及调节特定microRNA来促进结直肠癌的化疗耐药性。
在乳腺癌患者接受化疗的过程中，Bilenduke及其同事报告称，与健康个体相比，患者的微生物组组成存在显著差异。值得注意的是，乳腺癌患者中降解黏蛋白的属——阿克曼氏菌（Akkermansia）的相对丰度降低，突出了微生物组变化与癌症进展或治疗反应之间的潜在联系。
微生物调节以减少化疗毒性
化疗引起的毒性仍然是患者的主要关切，常常导致剂量减少或治疗中断。
加州大学旧金山分校Turnbaugh领导的研究团队发现，一些肠道细菌可以减少化疗的副作用，其中一类抗癌药物可能会增强保护性细菌的作用。
Turnbaugh的团队发现，服用一类名为氟嘧啶的抗癌药物的结直肠癌患者，其消化系统的微生物组多样性显著降低。然而，幸存的细菌做了一件惊人的事情。
“它们能够吞噬化疗药物并将其化学转化为无害的副产物，”加州大学旧金山分校医学科学家培训项目的学生、该研究的共同作者Kai Trepka表示。
研究团队还观察到，测量有益细菌的丰度可以预测患者是否会经历严重的副作用，例如恶心或呕吐，这些症状使得人们难以完成治疗。
当研究人员将这些处理药物的微生物给予经历严重化疗副作用的小鼠时，其症状大大改善，这表明人类可能能够将这些细菌用作益生菌。
“我们对这些结果感到非常兴奋，这表明患者在化疗期间肠道微生物组发生了广泛而显著的变化，”Turnbaugh告诉《技术网络》。“我们的结果表明，其中一些微生物组变化可能是有益的，导致肠道细菌对残留在胃肠道中的药物进行解毒的能力增强。这些结果扩展了我们在细胞培养和小鼠中进行的早期工作，为肠道微生物组在口服氟嘧啶背景下的转化相关性提供了初步支持。”
Turnbaugh团队的另一项研究表明，微生物组还可以通过产生维生素K2来保护患者免受痛苦的麻木或刺痛感，这是化疗的另一种常见副作用。
当研究人员检查56名结肠癌患者的微生物组时，他们观察到氟嘧啶药物杀死了某些微生物并增强了其他微生物的种群。
在化疗期间茁壮成长的微生物中，有一种非致病性大肠杆菌（E. coli）菌株能够产生维生素K2。当研究人员给接受氟嘧啶药物治疗的小鼠补充维生素K2时，其神经病变得到了缓解。报告较少化疗副作用的患者在其微生物组中也含有更多的K2。
“化疗期间，众多肠道细菌基因发生改变，”Turnbaugh说。“我们专注于显著扩增的参与维生素K2生产的细菌基因。我们在细胞培养和小鼠中的后续研究表明，这些化合物可以保护细菌和哺乳动物细胞免受氟嘧啶药物的毒性影响。”
“这些结果可能有助于为[癌症]患者提供膳食指南，同时也提出了关于微生物对K2和其他维生素水平贡献的有趣问题，这是我们目前正在努力解开的问题。”
Wesley Kidder博士是专门研究胃肠道癌症的医学副教授，他补充道：“长期以来，微生物组似乎是一个黑匣子。我们现在开始能够用小手电筒照亮它，并找到如何更好影响它的线索——在这种情况下，是为了癌症患者获得更好的治疗结果。”
展望未来：个性化癌症治疗
展望未来，肿瘤学的一个主要目标是利用人类微生物组的治疗潜力来改善癌症治疗结果。通过利用每位患者独特的微生物组成，研究人员旨在开发个性化疗法，从而更准确地预测个体对治疗的反应。这种基于精准的方法可以帮助定制干预措施，最大限度地减少不良反应，同时最大化免疫疗法、化疗和靶向疗法等治疗的疗效。
实现这一目标的一条有希望的途径在于新兴的“药物微生物组学”领域——研究微生物组如何与药物相互作用以影响其代谢、有效性和毒性。这一学科揭示了微生物与药物之间复杂的双向关系，为某些患者为何对特定治疗反应更好提供了有价值的见解。
随着我们理解的深入，微生物组调节策略——如饮食干预、益生菌、益生元和FMT——可能会被纳入标准癌症治疗方案。这些辅助方法可以帮助重塑微生物组以增强治疗反应，减少耐药性，并改善各种癌症患者的治疗结果。
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