研究亮点
• 短期高脂饮食(stHFD)通过齿状回CCK中间神经元(CCK-IN)过度活跃损害记忆
• 齿状回CCK-IN具有葡萄糖抑制特性，在stHFD条件下呈现过度活跃状态
• 补充葡萄糖或调控PKM2可恢复神经元活性和记忆功能
• 早期干预PKM2或CCK-IN可预防肥胖相关记忆障碍
研究摘要
代谢紊乱与认知衰退风险增加密切相关，西式高脂饮食(HFD)被认为是关键诱因。然而其潜在的细胞和分子机制尚不明确。本研究发现短期高脂饮食通过诱导齿状回(DG)胆囊收缩素(CCK)表达中间神经元(CCK-IN)过度活跃破坏记忆处理过程。我们首次确认DG CCK-IN属于葡萄糖抑制型神经元，当stHFD导致DG葡萄糖供应减少时，这类神经元出现过度活跃，同时伴随糖酵解酶丙酮酸激酶M2(PKM2)磷酸化增强。恢复葡萄糖供应、降低PKM2表达或抑制其活性可使CCK-IN活性正常化并改善记忆缺陷。更重要的是，在饮食诱导肥胖小鼠模型中，预防CCK-IN过度活跃或PKM2磷酸化的干预措施可有效避免长期认知损伤。这些发现揭示了饮食代谢应激破坏海马功能的新机制，并确认DG CCK-IN和PKM2是预防代谢紊乱相关认知障碍的潜在治疗靶点。
研究背景
人脑需要持续高效的能量供应维持认知功能，但其内在能量储备有限，高度依赖膳食营养供给。现有研究表明饮食对认知功能塑造具有关键作用，特别是富含饱和脂肪的西式高脂饮食已成为导致代谢和认知功能障碍的重要因素。值得注意的是，即使是短期高脂饮食也与人类认知能力下降相关。流行病学研究显示，代谢综合征患者罹患认知障碍和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险显著增加。因此，明确代谢功能障碍与认知衰退的机制关联，对于开发早期干预策略至关重要。
核心发现
通过系统记录齿状回主要神经元群体的体内钙动力学，我们发现stHFD导致由DG CCK-IN过度活跃驱动的记忆缺陷。机制上，DG CCK-IN属于新型葡萄糖抑制神经元，在stHFD条件下因葡萄糖摄取减少和PKM2磷酸化增强而过度活跃。通过基因、药理和饮食干预降低PKM2活性可恢复神经元功能。利用这些机制见解，在长期饮食诱导肥胖(DIO)模型中，早期靶向干预CCK-IN或PKM2可预防认知衰退。
研究意义
随着肥胖和2型糖尿病发病率上升，其对认知功能的影响引发重大公共卫生关注。本研究首次揭示了高脂饮食诱导代谢应激通过PKM2-CCK-IN通路损害认知功能的新机制，为开发针对特定神经元和代谢酶的干预策略提供了实验依据，这对预防代谢紊乱相关认知障碍具有重要意义。
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