肥胖是一种复杂的异质性疾病，无法通过单一脂肪量特征描述。我们通过分析英国生物样本库452,768名参与者的个体水平数据，发现205个基因位点上的266个变异体，这些变体同时关联脂肪量增加和心脏代谢风险降低。基于这些变异构建的遗传风险评分（GRSuncoupling）显示：相比基于体脂百分比的评分（GRSBFP），该评分虽预示更高肥胖风险，但与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、缺血性心脏病等风险显著负相关。通过整合蛋白质组学和基因功能分析，我们发现这266个变体可形成8种遗传亚型，各亚型呈现不同的风险特征和分子通路特征。
结果
全基因组筛查发现266个脂肪量增加但代谢保护效应变异
我们通过组合24种双性状（脂肪量与心脏代谢指标差值）进行全基因组分析，发现266个独立变异（P<5×10-10），其中139个为新发现。这些变异形成的遗传风险评分（GRSuncoupling）与更高体脂百分比（BFP）相关，但同时显示更优脂肪分布特征：内脏脂肪/腹部皮下脂肪（VAT:ASAT）比值降低15%，躯干脂肪/臀部脂肪（GFAT）比值下降20%，肝脏脂肪含量减少。与GRSBFP相比，该评分在女性中更显著改善脂肪分布（腰臀比降低0.08 SD）。
GRSuncoupling的保护效应及局限性
表型全关联分析（PheWAS）显示，该评分每增加10个等位基因，可使冠心病风险降低4%（OR=0.96），2型糖尿病风险下降3%（OR=0.97）。但同时也导致蜂窝组织炎（OR=1.05）、膝关节炎（OR=1.06）等体重相关疾病风险升高，提示虽心脏代谢风险降低，但机械负荷效应持续存在。在3,457名丹麦儿童中的验证显示，该评分与更低的胰岛素抵抗（HOMA-IR降低0.12 SD）和更低甘油三酯水平相关。
8种遗传亚型揭示不同分子机制
通过NAvMix聚类分析，我们定义了8种遗传亚型：
- GRS4：增强脂肪分布（腰臀比降低0.15 SD），改善血脂（LDL-C降低4.2 mg/dL）和血糖控制（HbA1c下降0.06%）
- GRS7：主要影响甘油三酯（降低5.1 mg/dL）和高密度脂蛋白（HDL-C增加1.2 mg/dL）
- GRS8：独特地降低肝脏脂肪含量（0.32 SD）但增加总体脂肪量（BMI升高0.25 SD）
基因富集分析显示，这些变异体主要富集于脂肪组织（DEPICT P=7×10-7）、心血管（P=1.4×10-5）和肌肉骨骼系统（P=2.5×10-5）相关通路，包括胰岛素信号传导（FDR=0.003）、血管发育（P=0.001）和昼夜节律（P=0.008）等新发现机制。
蛋白质组学揭示不同肥胖表型特征
蛋白质组分析发现：
- 85%重叠蛋白（如瘦素、脂肪酸结合蛋白4）反映脂肪量驱动效应
- 32个相反效应蛋白揭示健康驱动机制：
- LDL受体水平降低12%（反映更优脂蛋白清除）
- SHBG增加0.15 SD（改善胰岛素敏感性）
- 骨形态发生蛋白（MSTN）减少0.18 SD（促进肌肉质量维持）
这些发现通过UK Biobank（30,271人）、ARIC研究（15,792人）和BioMe生物样本库（50,000人）的多中心数据得到验证。
讨论
本研究首次通过连续性解偶联表型分析，将已知解偶联位点数量扩大两倍以上。发现的8种遗传亚型提供了新的生物学见解：
- 亚型7的RSPO3基因变异通过促进皮下脂肪扩张降低心血管风险
- 亚型3的CSK基因变异通过促进褐色脂肪组织功能降低血压
- 亚型8的PPARG变异同时促进脂肪扩展和肝脏葡萄糖调控
尽管存在仅在欧洲人群验证的局限性，但该研究为肥胖的精准分型提供了遗传学基础。遗传风险评分在儿童期即可区分代谢风险，这提示早期干预的可能性。未来需进一步探索这些亚型在不同人群中的适用性及治疗指导价值。
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