核心要点：
阿西替尼联合奥曲肽长效缓释剂在晚期胰腺外神经内分泌肿瘤患者中，根据盲法独立中心审查评估，显著改善了无进展生存期和客观缓解率。但研究者评估的无进展生存期这一主要终点未达到。
研究方法：
- 神经内分泌肿瘤通常具有丰富的血管网络，异常的Von Hippel-Lindau/缺氧诱导因子信号通路参与其发病机制，这为研究抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂提供了理论基础。阿西替尼是血管内皮生长因子受体-1、受体-2和受体-3的强效选择性抑制剂，一项II期研究提示其在胰腺外神经内分泌肿瘤中具有活性。
- 研究人员于2011年10月至2019年5月在西班牙、意大利和德国的27家医院开展了一项国际、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期试验（AXINET，GETNE 1107），共纳入256名不可切除或转移性1-2级胰腺外神经内分泌肿瘤患者。
- 患者按1:1的比例随机分配，接受阿西替尼5 mg口服每日两次或匹配的安慰剂，两者均联合奥曲肽长效缓释剂30 mg肌肉注射每28天一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
- 随机分组按原发肿瘤部位（胃肠道 vs 其他部位）、Ki-67指数（≤ 5% 或 > 5%）和诊断时间（≤ 12个月 或 > 12个月）进行分层。
- 主要终点是研究者评估的无进展生存期，次要终点包括盲法独立中心审查评估的无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间、生化缓解、总生存期和安全性。
- 在基线时和之后每12周使用计算机断层扫描或磁共振成像进行肿瘤评估，由研究者根据RECIST 1.1标准进行局部评估，并由盲法独立中心审查对243名患者（94.9%）进行回顾性评估。
主要发现：
- 根据盲法独立中心审查评估，阿西替尼组的中位无进展生存期显著长于安慰剂组（16.6个月 vs 9.9个月；风险比0.71；95%置信区间0.54-0.94；P = 0.017）。
- 根据研究者评估，阿西替尼组和安慰剂组的中位无进展生存期无显著差异（17.2个月 vs 13.1个月；风险比0.86；95%置信区间0.65-1.15；P = 0.324）。
- 根据研究者评估，阿西替尼组的客观缓解率显著高于安慰剂组（17.5% vs 4.6%；P = 0.001），根据盲法独立中心审查评估也是如此（12.8% vs 3.2%；P = 0.005）。
- 阿西替尼组最常见的3级及以上治疗相关不良事件是高血压（24.0% vs 安慰剂组9.2%）和腹泻（13.6% vs 安慰剂组1.5%）。
临床实践意义：
研究作者写道：“与安慰剂相比，阿西替尼根据盲法独立中心审查评估显著提高了无进展生存期，并且根据研究者和盲法独立中心审查评估均提高了客观缓解率，尽管主要研究终点未达到。毒性特征可控，未发现新的安全性问题。”
来源：
该研究由西班牙马德里12 de Octubre大学医院的Rocio Garcia-Carbonero医学博士领导。研究结果于2月20日在线发表在《临床肿瘤学杂志》上。
局限性：
根据作者的说法，该研究的地理代表性有限，89%的患者来自西班牙，限制了研究结果对其他欧洲地区或种族的普适性。该研究是在依维莫司、卡博替尼和放射配体疗法获批之前启动的，并且根据PROMID研究选择了奥曲肽长效缓释剂作为基础治疗，导致纳入了更早病程的初治患者（44.9%），这使得对照组中的无进展生存率超过了最初估计，限制了统计效力。由于最初入组缓慢，而最后几年在扩展到II-III期后入组加速，因此中位随访时间相对于研究时间框架而言较短。由于研究启动时资金支持有限，盲法独立中心审查评估是对94.9%的患者进行回顾性评估，而非前瞻性评估。胰腺外神经内分泌肿瘤的生物学和临床异质性使得尽管进行了充分的分层随机化，但仍难以避免相关预后因素的不平衡：阿西替尼组中美国东部肿瘤协作组体能状态评分≥1、男性、2级肿瘤、基线乳酸脱氢酶或嗜铬粒蛋白A升高、以及肺和结肠原发肿瘤的患者比例较高，这可能对结果产生负面影响。
披露信息：
本研究获得了西班牙神经内分泌和内分泌肿瘤组的财务支持，并由辉瑞提供资助。Garcia-Carbonero披露其从Ipsen、Sanofi、PharmaMar、Bayer、MSD、Takeda、Merck、Hutchmed、BMS、Boehringer Ingelheim、Esteve、Astellas Pharma、Advanced Accelerator Applications/Novartis、Crinetics Pharmaceuticals、GlaxoSmithKline、Isotopen Technologien和Novocure公司获得酬金；从Pfizer、MSD和BMS公司获得研究资助；以及从Merck、MSD、Ipsen、Esteve和Advanced Accelerator Applications/Novartis公司获得旅行住宿和费用。其他披露信息见原文。
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