ATVB网文评论：HSF1介导CALCRL调控在冠状动脉疾病风险变异与内皮细胞剪切应力反应中的作用
德国吕贝克大学心血管遗传学研究所及德国心血管研究中心的研究人员发现，冠状动脉疾病（CAD）风险变异与剪切应力通过HSF1调控CALCRL表达的新机制。CALCRL基因编码血管舒张剂降钙素基因相关肽（CGRP）和肾上腺髓质素（ADM）的G蛋白偶联受体，在血压调节、细胞增殖、凋亡和炎症过程中发挥重要作用。最新研究证实其通过增强一氧化氮通路参与内皮细胞剪切应力反应，这一机械信号转导过程的异常与高血压和动脉粥样硬化密切相关。
Selvarajan团队的研究表明，单核苷酸多态性rs880890通过改变HSF1结合效率显著调控CALCRL表达。在扰动血流（DF）条件下，G等位基因（含鸟嘌呤）的增强子活性显著低于A等位基因（含腺嘌呤）。组蛋白乙酰化改变导致DNA可及性降低，进一步削弱HSF1结合和CALCRL表达。CRISPR介导的增强子缺失实验显示CALCRL表达下调，HSF1敲减同时降低增强子活性和CALCRL表达，证实HSF1在该调控通路中的核心作用。
研究发现CALCRL表达与内皮细胞特异性通路（包括eNOS、血管生成素、前列腺素等）密切相关。这些通路的失调会影响内皮细胞增殖、血管形成和一氧化氮产生。CALCRL表达变化可调控血管收缩和动脉粥样硬化斑块形成，其表达降低会促进病理发展。研究团队揭示了遗传变异与剪切应力相互作用调控CALCRL表达的分子机制（见图1），为靶向非编码元件开发新型CAD治疗策略提供了理论依据。
这项突破性研究系统解析了非编码遗传变异在疾病调控中的关键作用，阐明了环境因素（如血流动力学应力）与遗传因素共同影响心血管疾病发病的新机制。研究结果不仅深化了对冠状动脉疾病遗传调控网络的理解，还为开发遗传和表观遗传干预手段提供了新方向。
图1. 冠状动脉疾病风险变异与剪切应力通过内皮细胞HSF1调控CALCRL表达的作用机制图示
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