摘要
背景/目的： 快速胸痛评估诊所(RACPAC)能够简化低至中风险胸痛的评估流程，有助于避免不必要的住院治疗。生物标志物{低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和高敏C反应蛋白(hsCRP)}是已确立的心血管风险指标。然而，它们在RACPAC中对稳定型冠状动脉疾病(CAD)的诊断价值仍不确定。因此，我们旨在确定生物标志物在RACPAC环境中预测CAD存在的效用。
方法： 对2012年至2021年间连续就诊于RACPAC的成年患者进行回顾性队列研究。采用多变量逻辑回归和受试者工作特征分析，包括预先规定的亚组和敏感性分析，评估hsCRP和LDL-c对CT冠状动脉造影(CTCA)或跑步机负荷超声心动图(TSE)检测到的CAD主要结局的预测价值。
结果： 本研究纳入3569名患者，平均年龄55.4±11.3岁，48.8%为女性；37.4%患有高血压，39.5%患有血脂异常。LDL-c平均值为3.1±0.9 mmol/L，hsCRP中位数为1.9 mg/L(四分位距0.9至3.8)。主要结局的回归分析显示，hsCRP和LDL-c均不能预测CTCA上的CAD(hsCRP OR 1.00，95% CI 0.99至1.02，p=0.70；LDL-c OR 1.16，95% CI 0.97至1.39，p=0.11)。在TSE上，hsCRP与CAD无关，而LDL-c显示与CAD呈反向关联(hsCRP OR 0.98，95% CI 0.83至1.00，p=0.78；LDL-c OR 0.44，95% CI 0.21至0.87，p=0.02)。ROC分析显示，log hsCRP的曲线下面积(AUC)为0.553(95% CI 0.501至0.606)，LDL-c的AUC为0.508(95% CI 0.450至0.566)，p=0.2756。
结论： 在大型真实世界RACPAC队列中，升高的hsCRP或LDL-c均不能预测快速胸痛评估诊所(RACPAC)队列中冠状动脉疾病的存在。相比之下，在此环境中，CT冠状动脉造影(CTCA)相比跑步机负荷超声心动图(TSE)表现出更优越的诊断准确性。
关键词：快速胸痛评估诊所；冠状动脉疾病；CT冠状动脉造影；高敏C反应蛋白；低密度脂蛋白胆固醇
1. 引言
快速胸痛评估诊所(RACPAC)作为一种系统级解决方案被引入，旨在快速评估门诊环境中疑似心绞痛患者，减少住院同时加快检查和治疗。该模式已被国际采纳，证据表明其可减少急诊科拥挤、降低成本并提高患者满意度。在澳大利亚，多家大型三级医疗中心已建立RACPAC，但系统性数据仍然有限。尽管该模式已被证明安全有效，但胸痛就诊人数增加及其经济负担凸显了需要更精细的分诊策略，以减少等待时间并在适当情况下尽量减少不必要的心脏检查。
心血管预防中的生物标志物革命已改变了对冠状动脉疾病(CAD)风险的理解。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)被明确认定为动脉粥样硬化的致病驱动因素，得到大量前瞻性队列数据和降脂试验的支持。因此，当前欧洲心脏病学会(ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)的血脂异常指南建议根据绝对心血管风险进行强化LDL-c降低治疗。高敏C反应蛋白(hsCRP)作为系统性炎症的标志物，也与冠状风险密切相关。在妇女健康研究中，hsCRP独立预测了心肌梗死和中风，包括在LDL-c正常的个体中。JUPITER试验表明，尽管胆固醇水平正常，但他汀类药物可减少hsCRP升高的血管事件；CANTOS试验提供了通过靶向白细胞介素1β独立于LDL-c减少复发事件的概念验证。
这些数据引发了一个重要问题：LDL-c或hsCRP能否不仅用于风险预测，还能用于有症状的稳定型胸痛患者的诊断鉴别，特别是在RACPAC环境中，高效分诊至关重要？同时，心脏成像技术的进步重塑了疑似CAD的诊断路径。功能压力测试，如跑步机负荷超声心动图(TSE)和心肌灌注显像(MPS)，曾是主流。然而，PROMISE和SCOT HEART等试验表明，CT冠状动脉造影(CTCA)的解剖成像在诊断确定性和后续管理方面具有优势。CTCA可识别阻塞性和非阻塞性疾病，表征斑块形态，并检测心外病变。2019年ESC慢性冠状动脉综合征指南现在推荐CTCA作为大多数疑似CAD患者的首选一线检查，将功能测试保留给CTCA禁忌或不可用的患者。
在此背景下，我们旨在评估hsCRP或LDL-c是否能为在澳大利亚RACPAC就诊的有症状、低至中风险患者提供CAD的诊断价值，并研究这些生物标志物在此环境中如何与当代成像方式(CTCA、TSE)一起发挥作用。
2. 方法
2.1. 研究设计和地点
我们对2012年7月至2021年7月间在澳大利亚墨尔本一家三级医院RACPAC就诊的连续患者进行了回顾性观察队列研究。该诊所为在初级保健或急诊科初步评估后被归类为低至中风险的新型或复发性胸痛患者提供快速门诊评估。该模式与英国和欧洲快速胸痛服务相似，同时结合了澳大利亚的转诊途径。
2.2. 纳入和排除标准
纳入标准为：18岁及以上、经初步评估后被归类为低至中风险、无急性ST段变化且血流动力学稳定的疑似心脏源性胸痛成年患者，这些患者由急诊科、出院后或全科医生转诊。排除标准包括：已知冠状动脉疾病(包括既往心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉搭桥术)、正在接受专科心脏病随访、或生物标志物和成像结果数据不完整的患者。
2.3. 数据收集
从临床记录中提取基线数据，包括人口统计学、心血管危险因素、CAD家族史、他汀类药物使用以及RACPAC请求的心脏成像方式。LDL-c以mmol/L为单位使用标准酶法测定，hsCRP以mg/L为单位使用免疫分析法测定。两种生物标志物均在初始RACPAC就诊时获取。心脏成像结果包括TSE、CTCA、MPS和侵入性冠状动脉造影(ICA)的结果。三位合著者(MS、HA、AS)使用标准化数据收集模板从电子病历中提取数据。为确保数据质量，随机抽取5%的记录由(AA)进行独立审计，并与源文件交叉核对以验证数据提取的准确性。
2.4. 伦理批准
奥斯汀健康中心伦理委员会批准了该研究(HREC/92453/Austin-2023)。
2.5. 成像方式和生物标志物
TSE尽可能使用Bruce方案进行，并根据标准终点终止。阳性检测定义为可诱导的室壁运动异常，次最大研究被归类为不确定。CTCA在64或128层多探测器扫描仪上使用前瞻性或回顾性ECG门控进行。报告使用冠状动脉疾病报告和数据系统(CAD RADS 2.0)，等级从0到5，并进行冠状动脉钙化评分。在描述性分析中，冠状动脉疾病定义为CAD RADS 3或更高；而在评估阻塞性疾病的逻辑回归分析中，定义为CAD RADS 4或更高。对于无法运动的患者，MPS使用药物应激进行，阳性研究定义为可逆性灌注缺陷。在ICA上，阻塞性CAD定义为主要心外膜血管至少50%的直径狭窄。升高的LDL-c定义为2.0 mmol/L或更高，升高的hsCRP定义为1.1 mg/L或更高。
2.6. 测量结局
主要结局是升高的hsCRP或LDL-c在CTCA或TSE上识别CAD存在的预测价值。次要结局包括心脏成像使用模式、从无创成像转为侵入性冠状动脉造影的患者比例、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉搭桥术(CABG)的冠状动脉血运重建率，以及指数出院后12个月内重新就诊于RACPAC的率。
2.7. 统计分析
连续变量根据需要总结为均值和标准差或中位数和四分位距。分类变量以数字和百分比表示。根据需要，使用学生t检验、Mann-Whitney U检验或卡方检验进行组间比较。多变量逻辑回归用于评估升高的LDL-c或hsCRP与CTCA上阻塞性CAD(CADRADS 4或更高)、TSE上区域性室壁运动异常的独立关联。调整了初始RACPAC评估时的年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟状况和他汀类药物使用。按性别、年龄组(小于45岁与45岁或以上)和他汀状态进行预先规定的亚组分析。进行了一项敏感性分析，排除CRP高于10 mg/L的患者，以减少急性炎症的潜在混杂。进行受试者工作特征(ROC)分析，评估hsCRP和LDL-c区分CTCA或TSE检测到的CAD存在的能力。比较曲线下面积，并使用Youden指数确定每种生物标志物的最佳临界值。所有分析均使用Stata 17版本(StataCorp LLC, College Station, TX, USA)进行，统计显著性设定为p<0.05。
3. 结果
3.1. 队列
共纳入3569名患者。平均年龄55.4±11.3岁，48.8%为女性。高血压占37.4%，血脂异常占39.5%，糖尿病占14.5%，39.7%有既往或当前吸烟状况。LDL-c平均值为3.1±0.9 mmol/L，hsCRP中位数为1.9 mg/L(四分位距0.9至3.8)(表1)。
3.2. 心脏成像使用和结局
在进行无创检测的患者中，一部分患者转为侵入性冠状动脉造影。由于一些患者需要多于一种成像方式来确定诊断，检查总数超过了评估的个体数量。TSE后，67名患者(4.0%)接受了ICA，其中55名(82%)确诊CAD。CTCA后，150名患者(9.5%)转为ICA，146名(97%)确诊CAD。MPS后，18名患者(10.1%)接受了ICA，16名(约89%)确诊CAD。直接转为ICA的患者中，284例手术中有230例(81%)存在CAD。TSE、CTCA和MPS的这些阳性预测值总结在表2中。
3.3. 生物标志物和结局
在调整了年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟状况和他汀类药物使用的多变量逻辑回归模型中，hsCRP与CTCA和TSE上CAD存在的比值比(OR)分别为1.00(95% CI 0.99至1.02，p=0.70)和0.98(95% CI 0.83至1.00，p=0.78)。LDL-c与CTCA和TSE上CAD存在的OR分别为1.16(95% CI 0.97至1.39，p=0.11)和0.44(95% CI 0.21至0.87，p=0.02)。对于血运重建和12个月内重新就诊，hsCRP的OR分别为1.00(95% CI 0.95至1.00，p=0.81)和1.00(95% CI 0.99至1.00，p=0.90)，LDL-c的OR分别为0.95(95% CI 0.64至1.38，p=0.81)和1.20(95% CI 0.78至1.77，p=0.39)(表3，图1)。
按性别和年龄(<45岁vs.≥45岁)进行的亚组分析显示，hsCRP和LDL-c均与CTCA或TSE上CAD的存在无关，与回归模型的主要结果一致(表3，图2)。在他汀类药物治疗的患者中，CTCA上CAD证据的OR为hsCRP 0.99(95% CI 0.92-1.03；p=0.57)和LDL-c 1.07(95% CI 0.76-1.50；p=0.70)。在他汀类药物治疗的患者中，TSE上CAD证据的OR为LDL-c 0.46(95% CI 0.21-0.97；p=0.05)。排除hsCRP>10 mg/L的患者后，hsCRP显示CTCA上CAD证据的OR为0.99(95% CI 0.91-1.07；p=0.38)，TSE上CAD证据的OR为0.98(95% CI 0.87-1.13；p=0.13)。
3.4. 受试者工作特征分析
受试者工作特征分析显示，log转换的hsCRP的曲线下面积(AUC)为0.553(95% CI 0.501至0.606)，LDL-c的AUC为0.508(95% CI 0.450至0.566)，曲线间无显著差异(p=0.2756)(图3)。Youden指数确定hsCRP的最佳临界值为4.15 mg/L(敏感性71%，特异性16.2%)。
4. 讨论
我们的研究提供了澳大利亚RACPAC中低至中风险患者就诊时hsCRP和LDL-c在当代成像路径和后续管理结果方面的最大规模真实世界评估之一。我们的主要发现是，hsCRP和LDL-c均无法为CTCA或TSE检测到的CAD提供独立的预测价值。相比之下，CTCA在无创成像方式中具有最高的CAD检出率和对后续血运重建的最大预测价值。
LDL-c是动脉粥样硬化性心血管疾病的已确立的致病危险因素。然而，在我们的队列中，单次横断面LDL-c值在低至中风险有症状门诊患者中区分已确诊CAD的能力有限。几个因素可能解释这种明显差异。首先，RACPAC转诊已预先筛选为低至中风险，这可能缩小了基线LDL-c变异性并引入选择偏倚。其次，超过四分之一的队列在转诊时已接受他汀类药物治疗，这可能降低了已确诊疾病患者的LDL-c水平。然而，我们的亚组分析并未显示明确的修饰效应。第三，单次LDL-c测量无法捕捉长期脂质负担，而动脉粥样硬化发展数十年。第四，孟德尔随机化研究支持终生LDL-c暴露与CAD风险之间的剂量依赖性关系。最后，动脉粥样硬化是多因素的，内皮功能障碍、炎症、脂蛋白(a)、载脂蛋白B负担和遗传易感性都有贡献，这可能使CAD即使在低至正常LDL-c的情况下也可能发生。在一项大型丹麦心脏登记队列研究中，也表明单时间点LDL-c可能无法很好地追踪钙化或非钙化斑块的存在或缺失，强化了横断面LDL-c用于疾病检测的局限性。综上，LDL-c仍然是风险评估和预防治疗的核心，但在RACPAC环境中对已确诊CAD的诊断效用有限。
高敏C反应蛋白反映系统性炎症活动，在大型队列中已证明对CAD具有预后价值。相比之下，在我们有症状的低至中风险诊所人群中，hsCRP在检测稳定型CAD方面价值有限。我们的发现与一项大型瑞典横断面研究一致，该研究针对50至64岁男性和女性，表明在调整传统心血管危险因素后，升高的hsCRP是CTCA检测到的CAD的不良预测因子。这可能反映了风险预测和疾病检测之间的重要区别。hsCRP更适合识别未来斑块不稳定相关事件风险较高的个体，而需要成像来定义当前斑块负担和阻塞性疾病。我们的发现与既往在急诊胸痛队列中的较小研究一致，在这些研究中，hsCRP对阻塞性CAD的敏感性和特异性不足。
LDL-c与阳性TSE之间的反向关联应谨慎解释。TSE反映功能性缺血，而LDL-c反映风险暴露，且接受TSE的亚组是由临床医生选择的。CTCA的差异转诊、指征混杂和高风险患者的降脂治疗可能产生明显的反向关联，但这并不意味着较高LDL-c具有保护作用。
在我们的研究中，CTCA被证明是最有效的诊断工具，在约三分之一的测试患者中识别出冠状动脉疾病。这与显示解剖成像的诊断和管理优势的主要试验数据一致。PROMISE和SCOT HEART表明，CTCA可提高诊断确定性、指导治疗并与有利的临床结局相关。尽管ISCHEMIA试验侧重于侵入性与保守管理策略，但它进一步强调了定义冠状动脉解剖以指导治疗决策的重要性。CTCA的优势在于其能够检测阻塞性和非阻塞性疾病，识别功能测试可能遗漏的早期动脉粥样硬化，并提供斑块特征，包括与不良事件相关的高风险特征，如正向重构和低衰减。相比之下，我们队列中的跑步机负荷超声心动图显示测试阳性率和转为侵入性血管造影率较低，这可能反映了对非阻塞性或多支血管疾病的敏感性降低。此外，新兴证据表明，在稳定型胸痛患者中，CTCA在改善与健康相关的生活质量方面比TSE更具成本效益，并可能通过检测早期冠状动脉斑块提供额外价值，使及时启动他汀类药物等预防治疗和强化生活方式改变以降低未来心血管风险成为可能。总体而言，这种成像模式与ESC指南一致，该指南支持CTCA作为慢性冠状动脉综合征路径中许多疑似CAD患者的首选一线检查。
我们的发现突显了胸痛评估中的两个相关但不同的范式。LDL-c和hsCRP等生物标志物对估计未来心血管风险很有价值。但它们不能可靠地识别有症状、低至中风险RACPAC人群中当前冠状动脉疾病负担。相比之下，成像定义了疾病的当前解剖和功能状态，并直接指导即时管理决策。在RACPAC环境中，高效胸痛分诊的优先事项是疾病检测比风险预测更具临床行动力。这并不削弱生物标志物对长期预防的重要性。将成像定义的疾病与生物标志物指导的预防治疗相结合的综合方法可能为持续护理提供最连贯的路径。
4.1. 临床意义
这些数据表明，在RACPAC中不应使用LDL-c和hsCRP进行诊断分诊。它们的主要作用仍然是预防心脏病学，包括风险分层、治疗选择和长期预后，而不是急性或亚急性胸痛评估。在可用且适当的情况下，应优先将CTCA作为一线成像测试，这与当代基于指南的路径一致，将跑步机负荷超声心动图保留给CTCA禁忌或不可行的患者。此外，在此诊所环境中可能避免常规hsCRP检测，以减少不必要的成本。相比之下，应保留脂质检测以支持下游预防管理和脂质降低治疗的优化。
4.2. 局限性
本研究有几个局限性。其回顾性观察设计限制了因果推断，并易受未测量或残余混杂的影响。由于未能完整捕捉药物依从性以及降脂治疗的强度和持续时间(包括最近的治疗变化和伴随的降脂药物)，残余混杂可能持续存在。尽管我们调整了基线时的他汀类药物使用，但关于剂量强度、持续时间和依从性的详细数据不可靠，其他未测量因素如间发感染、炎症状况和抗炎药物使用可能影响了hsCRP和LDL-c值。此外，并非所有患者都接受了CTCA和TSE，测试选择是由临床医生指导而非方案化的，引入了潜在的验证和检查偏倚。这可能导致转诊接受CTCA与TSE的患者之间基线风险的系统性差异，在解释比较测试性能和与成像结果的关联时应予以考虑。
作为富集低至中风险转诊的单中心RACPAC队列，可能存在选择和转诊偏倚，研究结果可能不适用于高风险人群或具有不同分诊阈值和成像可用性的中心。生物标志物在单时间点测量，无法捕捉累积暴露或纵向变化，特别是在已接受他汀类药物治疗的患者中。成像结果来自临床报告而非中央裁定，2012年至2021年间扫描仪、协议和报告标准的变化可能引入了异质性和误分类。最后，结局集中在成像发现和短期结局，如血运重建和重新就诊，对心肌梗死和心血管死亡等长期硬终点的评估有限。
4.3. 未来方向
未来的研究应在多中心RACPAC队列中前瞻性验证这些发现，并将诊所数据与心肌梗死和死亡等长期结局联系起来。进一步的工作可以测试简单的人体测量指标(包括腰围和腰臀比)以及胸廓形态测量(如前后胸径或改良Haller指数)是否为预测前风险评估和基于成像的分诊增加增量价值。这些指标可能有助于识别低风险表型(包括二尖瓣脱垂模式)并减少假阳性功能测试。进一步的工作还可以探索使用多组学方法的新型诊断生物标志物组合，并评估将CT冠状动脉造影斑块特征与脂质或炎症标志物结合是否能改善风险分层。人工智能支持的CT冠状动脉造影斑块负担量化也可能完善诊断和预后路径。
5. 结论
在大型真实世界RACPAC队列中，LDL-c和hsCRP均无法预测CT冠状动脉造影或跑步机负荷超声心动图检测到的CAD。心脏成像，特别是CT冠状动脉造影，仍然是稳定型胸痛诊断分诊的基石，而这些生物标志物更适合长期风险分层和治疗指导。
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